A環修飾ビタミンD誘導体の合成とその生理作用

活性型ビタミンDは生体のカルシウムホメオスタシスを司るのみでなく,細胞分化や増殖に関わるホルモンである.その多様な作用は骨粗鬆症や癌治療への応用を期待させ,誘導体合成の推進力となっている.しかし,合成上の困難のために,活性型ビタミンDのA環修飾体は少なく,活性保持に必要な構造に未だ議論が残っている.そこで,A環構造と活性の関連を検討するため,A環にメチル基を導入した誘導体をデザインした.A環上の2つの水酸基は天然型である(1α,3β)が活性が強く,いずれのエピマーも活性が大きく低下することが知られている.しかし,ビタミンD作用発現の引き金となるビタミンDレセプター(VDR)との結合では,水酸基のconfigurationではなくA環全体として認識されると考え,天然型(1α,3β)に固定せず,A環上の置換基について可能なすべての立体異性体を合成することにした.これまでに我々は,A環部2位にメチル基を導入すると活性が変化すること,とりわけ2αメチル基の導入はVDR結合能を天然型の4倍に増強することを見いだしている.さらに,A環2位メチル置換に加え,側鎖部の20位エピ化を組み合わせると,レセプタ結合能が加算的に上昇した.これらふたつの構造修飾が,それぞれビタミンD活性にどのような効果をもたらすのかを調べるため,A環にメチル基を持たない20位エピ誘導体のすべてのA環ジアステレオマーを合成し,その興味深い生理活性を見いだした.現在,その分子レベルでの作用を検討している.

活性型ビタミンDは生体のカルシウムホメオスタシスを司るのみでなく,細胞分化や増殖に関わるホルモンである.その多様な作用は骨粗鬆症や癌治療への応用を期待させ,誘導体合成の推進力となっている.しかし,合成上の困難のために,活性型ビタミンDのA環修飾体は少なく,活性保持に必要な構造に未だ議論が残っている.そこで,A環構造と活性の関連を検討するため,A環にメチル基を導入した誘導体をデザインした.A環上の2つの水酸基は天然型である(1α,3β)が活性が強く,いずれのエピマーも活性が大きく低下することが知られている.しかし,ビタミンD作用発現の引き金となるビタミンDレセプター(VDR)との結合では,水酸基のconfigurationではなくA環全体として認識されると考え,天然型(1α,3β)に固定せず,A環上の置換基について可能なすべての立体異性体を合成することにした.これまでに我々は,A環部2位にメチル基を導入すると活性が変化すること,とりわけ2αメチル基の導入はVDR結合能を天然型の4倍に増強することを見いだしている.さらに,A環2位メチル置換に加え,側鎖部の20位エピ化を組み合わせると,レセプタ結合能が加算的に上昇した.これらふたつの構造修飾が,それぞれビタミンD活性にどのような効果をもたらすのかを調べるため,A環にメチル基を持たない20位エピ誘導体のすべてのA環ジアステレオマーを合成し,その興味深い生理活性を見いだした.現在,その分子レベルでの作用を検討している.