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A環アナログから探る活性型ビタミンDの作用メカニズム

A環アナログから探る活性型ビタミンDの作用メカニズム
从 A 环类似物探索活性维生素 D 的作用机制
批准号：
12771362
负责人：
藤島 利江
金额：
$1.15万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2000 至 2001
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771362/
关键词：
ビタミンDレセプター合成A環ビタミンDカルシトリオール

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活性型ビタミンDは生体のカルシウムホメオスタシスを司るのみでなく,細胞の分化増殖に関わるホルモンである.その作用は特異的核レセプター(VDR)が担い,リガンドとの複合体形成が作用発現の引き金になると言われている.活性型ビタミンDは柔軟性が高く,多くの配座を取りうる.特に,6員環構造のA環は2つの椅子型配座間の速い平衡にあり,いずれの構造が受容体結合に関与するのか明らかでない.アナログは生体内のある挙動にスポットを当て,内在性リガンドを扱うだけでは見えない事実を明らかにする.既知の方法では合成困難であるA環アナログをツールとして,ビタミンDの作用メカニズムを探索するため実験に着手した.シンプル,かつ効果の高いアナログとして,A環上1位,2位,3位にメチル基を導入した化合物をデザインした.A環修飾を容易にするために,A環と別途合成したCD環部を後に連結する収束的合成法を用いた.受容体結合時リガンドは,水酸基のconfigurationではなくA環全体として認識されると考える.従って,独自に確立した合成法により,A環上の置換基について可能な立体異性体すべてを合成した.A環配座の固定は1位,又は3位メチル基導入により達成された.VDR親和性を指標に活性を評価したところ,水酸基の立体だけでなくメチル基の位置や立体によっても活性が変化することを見出した.特に,2α位メチル基導入が天然リガンドの活性を増強することが明らかとなった.その根拠は,VDRのX線結晶解析を用いたドッキングスタディによって示された.
期刊论文(20)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Mei-Ling, Siu-Caldera: "Tissue Specific Metabolism of 1α,25-Dihydroxy-20-epi-vitamin D_3 into New Metabolites with Significant Biological Activity: Studies in Rat Ostereosarcoma Cells"Journal of Cellular Biochemistry. 82(4). 599-609 (2001)
Mei-Ling，Siu-Caldera：“1α,25-二羟基-20-表维生素 D_3 的组织特异性代谢为具有显着生物活性的新代谢物：大鼠骨肉瘤细胞的研究”细胞生物化学杂志 82(4)。 -609 (2001)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Toshie Fujishima: "Synthesis and Biological Evaluation of All A-Ring Stereoisomers of 5,6-trans-2-Methyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3 and their 20-Epimers: Possible Binding Modes of Potent A-Ring Analogues to Vitamin D receptor"Chemistry & Biology. 8(11). 10
Toshie Fujishima：“5,6-反式-2-甲基-1,25-二羟基维生素 D_3 的所有 A 环立体异构体及其 20-差向异构体的合成和生物学评价：强效 A 环类似物与维生素 D 受体的可能结合模式
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Yoshitomo Suhara: "Efficient and Versatile Synthesis of Novel 2α-Substitutes 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 Analogues and Their Docking to Vitamin D Receptor"Journal of Organic Chemistry. 66(26). 4247-4265 (2001)
Yoshitomo Suhara：“新型 2α-取代物 1α,25-二羟基维生素 D_3 类似物的高效且多功能合成及其与维生素 D 受体的对接”有机化学杂志 66(26) 4247-4265。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Hiroaki Takayama: "Systematic studies on synthesis,structural elucidation,and biological evaluation of A-ring diastereomers of 2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 and 20-epi-2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Steroids. 66(3-5). 277-285 (2001)
Hiroaki Takayama：“2-甲基-1α,25-二羟基维生素 D_3 和 20-epi-2-甲基-1α,25-二羟基维生素 D_3 A 环非对映体的合成、结构阐明和生物学评价的系统研究”66。 (3-5)。277-285(2001)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 10 条
    核内受容体モジュレータの合成,及び遺伝子特異的な活性化能の検討
    • 批准号：
      18790095
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    • 资助金额：
      $2.24万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      藤島 利江
    • 依托单位：
      Tokushima Bunri University
    ビタミンD受容体モジュレータのデザインと合成
    • 批准号：
      16790086
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    • 资助金额：
      $2.24万
    • 财政年份：
      2004
    • 负责人：
      藤島 利江
    • 依托单位：
      Tokushima Bunri University
    A環修飾ビタミンD誘導体の合成とその生理作用
    • 批准号：
      10771257
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
    • 资助金额：
      $1.02万
    • 财政年份：
      1998
    • 负责人：
      藤島 利江
    • 依托单位：
      Teikyo University
    国内基金
    海外基金
    蛾类性信息素 E11-14:Ac 合成关键脱饱和酶的分子改造及植物生物合成体系构建
    • 批准号：
      ZCLZ26C1401
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      侯晓青
    • 依托单位：
      湘湖实验室
    新型喹唑啉酮类EGFR抑制剂设计、合成及抗肿瘤生物活性检测
    二氟甲基取代苯并噻吩的制备工艺研发
    • 批准号：
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      张东
    • 依托单位：
      盐城师范学院
    提高银杏叶片愈伤组织黄酮含量的培养基研发
    • 批准号：
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      张海啸
    • 依托单位：
      江苏城乡建设职业学院