A環アナログから探る活性型ビタミンDの作用メカニズム

从 A 环类似物探索活性维生素 D 的作用机制

• 批准号: 12771362
• 负责人: 藤島 利江
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12771362/
• 关键词: ビタミンDレセプター; 合成; A環; ビタミンD; カルシトリオール

活性型ビタミンDは生体のカルシウムホメオスタシスを司るのみでなく,細胞の分化増殖に関わるホルモンである.その作用は特異的核レセプター(VDR)が担い,リガンドとの複合体形成が作用発現の引き金になると言われている.活性型ビタミンDは柔軟性が高く,多くの配座を取りうる.特に,6員環構造のA環は2つの椅子型配座間の速い平衡にあり,いずれの構造が受容体結合に関与するのか明らかでない.アナログは生体内のある挙動にスポットを当て,内在性リガンドを扱うだけでは見えない事実を明らかにする.既知の方法では合成困難であるA環アナログをツールとして,ビタミンDの作用メカニズムを探索するため実験に着手した.シンプル,かつ効果の高いアナログとして,A環上1位,2位,3位にメチル基を導入した化合物をデザインした.A環修飾を容易にするために,A環と別途合成したCD環部を後に連結する収束的合成法を用いた.受容体結合時リガンドは,水酸基のconfigurationではなくA環全体として認識されると考える.従って,独自に確立した合成法により,A環上の置換基について可能な立体異性体すべてを合成した.A環配座の固定は1位,又は3位メチル基導入により達成された.VDR親和性を指標に活性を評価したところ,水酸基の立体だけでなくメチル基の位置や立体によっても活性が変化することを見出した.特に,2α位メチル基導入が天然リガンドの活性を増強することが明らかとなった.その根拠は,VDRのX線結晶解析を用いたドッキングスタディによって示された.

Active form D is a biological organism that is involved in cell differentiation and proliferation. The function of the complex is to form a specific nucleus (VDR), which is responsible for the formation of a complex. Active type D Flexibility,. In particular, the 6-member ring structure A ring 2 pairs of chair type seat speed balance between the structure and the container combination related to the light. In the body of the organism, there is no movement, no movement. The known method is difficult to synthesize, and the function of A ring is difficult to explore. A ring modification is easy to achieve, and A ring synthesis is easy to achieve. When the receptor is combined, the configuration of the water acid group is changed to the whole A ring. A substitution group on ring A may be used to synthesize stereoisomers. A substitution group on ring A is fixed at position 1, and a substitution group on ring A is introduced at position 3.VDR affinity is an indicator of activity. In particular, the introduction of the 2 α-position amino acid group into the natural protein increased the activity of the protein. The X-ray crystallographic analysis of VDR was carried out in the middle of the film.

项目成果

Mei-Ling, Siu-Caldera: "Tissue Specific Metabolism of 1α,25-Dihydroxy-20-epi-vitamin D_3 into New Metabolites with Significant Biological Activity: Studies in Rat Ostereosarcoma Cells"Journal of Cellular Biochemistry. 82(4). 599-609 (2001)

Mei-Ling，Siu-Caldera：“1α,25-二羟基-20-表维生素 D_3 的组织特异性代谢为具有显着生物活性的新代谢物：大鼠骨肉瘤细胞的研究”细胞生物化学杂志 82(4)。 -609 (2001)

Toshie Fujishima: "Synthesis and Biological Evaluation of All A-Ring Stereoisomers of 5,6-trans-2-Methyl-1,25-dihydroxyvitamin D_3 and their 20-Epimers: Possible Binding Modes of Potent A-Ring Analogues to Vitamin D receptor"Chemistry & Biology. 8(11). 10

Toshie Fujishima：“5,6-反式-2-甲基-1,25-二羟基维生素 D_3 的所有 A 环立体异构体及其 20-差向异构体的合成和生物学评价：强效 A 环类似物与维生素 D 受体的可能结合模式

Yoshitomo Suhara: "Efficient and Versatile Synthesis of Novel 2α-Substitutes 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 Analogues and Their Docking to Vitamin D Receptor"Journal of Organic Chemistry. 66(26). 4247-4265 (2001)

Yoshitomo Suhara：“新型 2α-取代物 1α,25-二羟基维生素 D_3 类似物的高效且多功能合成及其与维生素 D 受体的对接”有机化学杂志 66(26) 4247-4265。

Hiroaki Takayama: "Systematic studies on synthesis,structural elucidation,and biological evaluation of A-ring diastereomers of 2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 and 20-epi-2-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D_3"Steroids. 66(3-5). 277-285 (2001)

Hiroaki Takayama：“2-甲基-1α,25-二羟基维生素 D_3 和 20-epi-2-甲基-1α,25-二羟基维生素 D_3 A 环非对映体的合成、结构阐明和生物学评价的系统研究”66。 (3-5)。277-285(2001)。

Atsushi Kittaka: "A concise and efficient route to 2α-(ω-hydroxyalkoxy)-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 : remarkably high affinity to vitamin D receptor"Organic Letters. 2(17). 2619-2632 (2000)

Atsushi Kittaka：“2α-(ω-羟基烷氧基)-1α,25-二羟基维生素 D_3 的简洁有效途径：对维生素 D 受体的异常高亲和力”有机快报 2(17)。