ビタミンD受容体モジュレータのデザインと合成

维生素D受体调节剂的设计与合成

• 批准号: 16790086
• 负责人: 藤島 利江
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790086/
• 关键词: ビタミンD; 核内受容体; ビタミンDレセプター; アンタゴニスト; 遺伝子転写因子; アンダゴニスト

ビタミンD受容体(VDR)は,内在性リガンドとの複合体形成により,特定の遺伝子転写を活性化するリガンド結合依存的転写因子である.活性型ビタミンDに代表されるVDRアゴニストは,VDRを介する転写発現に対して「正」のスイッチとしてはたらくことが知られる.一方,ビタミンD構造を基盤とし化学修飾を加えた低分子が,高分子タンパク受容体の構造変化をどのように引き起こし,遺伝子転写を制御するのかは不明である.近年,VDRの「A環」付近に,ω-loop構造を有する,VDR特異的なキャビティの存在が明らかとなった.複数のサブタイプの存在するレチノイン酸の場合と異なり,活性型ビタミンDの関わる受容体は単一であることから,その機能が注目されている.そこで「A環」近傍のキャビティに相対するリガンド側の構造修飾が,受容体結合能だけでなく転写発現に与える影響を詳細に検討し,受容体タンパク機能を調節する低分子・モジュレータの創製を念頭に本研究に着手した.新規誘導体の合成は,鎖状のA環部エンイン前駆体と側鎖部を含むCD環部を,別々に合成して後に連結する収束的方法により行った.前年度に合成の完了した,活性型ビタミンDのA環2位スピロ誘導体に関しては,受容体タンパクとの相互作用に重要なA環配座に関する検討を進めた.スピロ誘導体の配座解析はプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いる方法が一般的であるが,注目すべき2位炭素が4級となるため,HMBCを用いた方法を併用した.結果,A環コンフォメーションはスピロ環部分の大きさにほとんど影響を受けないことが示唆された.さらに,25位水酸基近傍の空間に嵩高い基を導入することで受容体に対するアンタゴニズムが発揮されたように,A環1位,及び3位水酸基近傍におけるスピロ環構造が遺伝子転写機能を「負」に制御できるのかを転写活性化試験にて検討した.2位スピロ誘導体のウシ胸腺ビタミンDレセプター結合能を検討したところ,2位にfuseした環の大きさによって,結合能が大きく変化することが明らかとなった.一方,ラット骨芽細胞細胞を用いたオステオカルシン産生能はVDR結合能にほとんどよらず,低親和性の誘導体においても高活性が認められた.2位近傍の修飾はレセプタータンパクとリガンドの複合体の安定性に大きく寄与し,転写活性化を持続させる可能性があることが示唆された.

VDR), intrinsic VDR complex formation, activation of specific VDR, binding-dependent VDRある.Active type ビタミンDに represents されるVDRアゴニストは,VDRをIntroductionする転発 appearに対して「正」のスイッチとしてはたらくことが知られる.One party, ビタミンD structure を base plate と し chemical modification を え た low molecular が, polymer タンパク acceptor の structural change を ど の よ う に inducing き こ し, 伝子In recent years, the VDR's "A ring" has become close, the ω-loop structure has existed, and the existence of VDR's unique なキャビティ has become clear. Plural formなり,Active type ビタミンDの关わるReceiver は単一であることから,そのFunctional attention is paid to the function.リガンドのstructural modificationが, acceptor binding energy だけでなく転write発appearに与えるThe details of the influence are discussed, and the function of the acceptor is regulated. The idea of low-molecular-weight ・モジュレータのcreation is the idea. This study is started. The synthesis of the new regulation inducer is locked.のA ring part エンインfront body part and side lock part をcontaining むCD ring part を, separate 々にsynthetic して back にconnection する closing method により行った. にsynthetic のfinished した of the previous year, live Sex type ビタミンDのA ring 2-position スピロ inducer に关しては, acceptor タンパクとのinteraction にimportant なA ring coordination に Off する検検を入めた. スピロ induction Body coordination analysis and nuclear magnetic resonance using the general methodであるが, attention すべき2-bit carbon が4 level となるため, HMBC を用いたThe method was combined and used together. As a result, the A-ring コンフォメーションはスピロ ring part was larger Influenced by きさにほとんどをinspired by けないことが出された.さらに, 25th water The acid group is close to the space and the high base is introduced into the acceptor.されたようにThe structure of the スピロ ring structure and the writing function of the をピロにににきるのかを転activation Sexualization test 験にて検検した.2 bit スピロinducing body のウシthymus ビタミンDレセプター Combined Energy を検To したところ, 2-digit fuse したring の大きさによって, binding energy が大きく変化することが明らかとなった.一方,ラットOsteoblast cells are used to produce VDR-binding energy using いたオステオカルシンNo. 2 Nearby modification, stability and stability of the complex.く Send and し, 転WRITE activation をhold続させるpossibility があることがshows instigation された.

项目成果

2,2-Functionalized analogues of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3, the potent inducers of cell differentiation

1α,25-二羟基维生素 D_3 的 2,2-功能化类似物，细胞分化的有效诱导剂

• 发表时间: 2004
• 期刊: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 89-90
• 作者: Toshie Fujishima

Synthesis of Novel 1α,25-Dihydroxy-19-norvitamin D_3 with an Amide Conjugate

新型 1α,25-二羟基-19-去甲维生素 D_3 与酰胺缀合物的合成

• 发表时间: 2004
• 期刊: Heterocycles 62巻・1号
• 作者: Yoshitomo Suhara;et al.
• 通讯作者: et al.

The antagonism between 2-methyl-1,25-dihydroxyvitamin D3 and 2-methyl-20-epi-1,25-dihydroxyvitamin D3 in non-genomic pathway-mediated biological responses induced by 1α,25-dihydroxyvitamin D3 assessed by NB4 cell differentiation

通过 NB4 细胞分化评估 1α,25-二羟基维生素 D3 诱导的非基因组途径介导的生物反应中 2-甲基-1,25-二羟基维生素 D3 和 2-甲基-20-epi-1,25-二羟基维生素 D3 之间的拮抗作用

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 94・5
• 作者: D.Miura;A.W.Norman;M T.Mizwicki;T.Fujishima;K.Konno;A.Kittaka;H.Takayama;S.Ishizuka
• 通讯作者: S.Ishizuka

Vitamin D3 lactone derivatives for treatment of osteoporosis

维生素D3内酯衍生物用于治疗骨质疏松症

• 发表时间: 2004

Design, synthesis and biological evaluation of novel 1α,25-dihydroxyvitamin D_3 analogues possessing aromatic ring on 2α-position

2α位芳香环新型1α,25-二羟基维生素D_3类似物的设计、合成及生物学评价

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tetrahedron 61巻47号
• 作者: M.Sugita;A.Yamaguchi;N.Yamagiwa;S.Handa;S.Matsunaga;M.Shibasaki;Nozomi Saito;Daisuke Abe;Nozomi Saito;Shinobu Honzawa
• 通讯作者: Shinobu Honzawa