Molecular Characterization of Refractory and Relapsed DLBCL – Signatures of Response and Resistance to Salvage Therapy

Das Diffus groúzellige B-Zell Lymphom(DLBCL)stellt klinisch and molekular eine Healgene Erkrankung dar，in der Induktions-and RezdivTreien bis zu 60%der Patienten helen.《机械原理》是一项重要的技术和技术，其核心是中心问题。Jüngst konnten wir die Genetische Hetergenität be Erst Diagnosis duch eine umfassende Genetische Analyst auflösen(Chapuy等人，Nat Med，2018年)。他说：“这是一项非常重要的工作，我们将为所有人提供服务。”在这两个行业中，所有的行业都有自己的治疗方法。您的位置：我也知道>教育/科学>教育/科学>科学与技术>。我的专业知识是什么？他们的专业知识是什么？这是因为他们的专业知识来自于他们的工作。Insgesamt konnten wir 300 rerektäre and rezidierte DLBCL Patienten MIT Verfügbaren Tumorbisien and Normal Prospecen身份识别。患者接受自体移植(2/3)后进行同种异体移植(1/3)。Für 80 Patienten haben wir Biopsien zum Zeitpenkt der ErstDiagnosis and des 1.Rezdiv vs Sowie für weitere 20 Patienten Biopsien vom 1.Rezadiv and nach gescheterter RezdivTreie.(我们的电话号码是300英镑。)DLBCLs MIT einem多组学分析(WES，RNA-Seq，蛋白质组学，免疫渗透)auflösen；(英文名：Molekulare Signaturen des Ansprechens and der RezdivTreatien en der Resienz von RezdivTreien‘en ExtraHieren and die klonale Event Under Treiezu analysieren；and der RezdivTreien and der Resienz von RezdivTreien en and die kLonale Development Under Treeie zu analysieren；and 3.)在活体Crisp/Cas9中，R-chop阻力下的下模机构筛选了一个有信息的系统。Dieser Anatz将作为Verständennis von Treatieresistenz gegenüber标准化疗的文字服务于Sowie Neue Treieansätze für die Patienten ermöglichen。Zudem在治疗后的进化中被认为是在Hoffentlich的治疗下进行的。Schlussendlichzil unserer arbeiten is die Entwickung von robusten Biomarkern，die eine eine个性化淋巴疗法der rerektären and rezidierten Patienten ermöglicht.您的位置：我也知道>教育/科学>教育/科学>科学与技术>国际贸易组织与国际贸易组织。

Das diffus großzellige B-zell Lymphom (DLBCL) stellt klinisch und molekular eine heterogene Erkrankung dar, in der Induktions- und Rezidivtherapien bis zu 60% der Patienten heilen. Mechanistisches Verständnis in primär refraktären und rezidivierten Verläufen stellt das zentrale klinische Problem dar. Jüngst konnten wir die genetische Heterogenität bei Erstdiagnose durch eine umfassende genetische Analyse auflösen (Chapuy et al., Nat Med 2018). Dabei ermöglichte die Integration von wiederkehrenden somatischen Mutationen, numerischen sowie strukturelle DNS Aberrationen die Entdeckung von genetisch DLBCL Subtypen, deren spezifische molekulare Signatur Einblicke in deren Pathogenese und Vorhersagen von Therapieansprechen und zielgerichteter Therapie erlaubte. In diesem Antrag bauen wir auf diesen Untersuchungen auf und werden die molekulare Zusammenhänge des Induktionstherapieversagens aufschlüsseln. Dazu haben wir eine Gruppe von translationalen Wissenschatlern mit komplementären Fähigkeiten zusammengestellt. Aufbauend auf unserer jahrzehntelangen klinischen Expertise in der Behandlung von rezidivierten Lymphomen haben wir eine klinisch annotierte Kohorte von uniform behandelten DLBCLs mit Langzeitüberlebensdaten zusammengestellt. Insgesamt konnten wir 300 refraktäre und rezidivierte DLBCL Patienten mit verfügbaren Tumorbiopsien und Normalproben identifizieren. Die Patienten sind einheitlich mit R-DHAP oder R-ICE als Rezidivtherapie behandelt und Remissionen wurden durch Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (2/3) oder allogener Stammzelltransplantation (1/3) konsolidiert. Für 80 Patienten haben wir Biopsien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und des 1. Rezidivs sowie für weitere 20 Patienten Biopsien vom 1. Rezidiv und nach gescheiterter Rezidivtherapie. Wir werden diese 300 Proben verwenden um 1.) Die molekulare Beschaffenheit von refraktären und rezidivierten DLBCLs mit einem multi-omics Ansatz (WES, RNA-Seq, Proteomics, Immuninfiltrat) auflösen; 2.) Molekulare Signaturen des Ansprechens und der Resistenz von Rezidivtherapien zu extrahieren und die klonale Evolution unter Therapie zu analysieren; und 3.) Funktionell die Mechanismen der R-CHOP Resistenz durch einen in vivo Crisp/Cas9 Screen an informativen Modelsystemen aufschlüsseln. Dieser Ansatz wird das Verständnis von Therapieresistenz gegenüber Standard-Chemotherapie verbessern sowie neue Therapieansätze für die Patienten ermöglichen. Zudem werden wir Einblicke in die klonale Evolution unter Therapie erhalten und durch die funktionellen Untersuchungen hoffentlich neue Zielstrukturen von zielgerichteter Therapie beleuchten. Schlussendliches Ziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung von robusten Biomarkern, die eine individualisierte Lymphomtherapie der refraktären und rezidivierten Patienten ermöglicht. Dieser Antrag soll als Kristallisationspunkt für eine mehrere Institutionen und Personen umfassendes Verbundprojekt (z.B. klinische Forschergruppe) fungieren.