Transmembrankollagen XVII: Funktionale Rolle von Ektodomänen-Shedding

对于Zellen的迁移和运动来说，这是一个重要的问题。Um auf veränderte - physiologische und pathologische - Bedingungen reagieren zu können，verändert die Zelle die Proteinzusammensetzung auf der Zelloberfläche.这一过程主要是关于Ektodomänen-Sheddings的机制。本课题研究了Kollagen XVII的表皮粘附蛋白，它在半桥粒的粘附和角质形成蛋白与基底膜的粘附中具有重要作用。COL 17 A1基因突变导致角蛋白酶的粘附和运动异常。II型跨膜蛋白是Kollagen XVII的一个跨膜蛋白家族的原型，它是由韦尔登引起的真菌感染和选择性蛋白水解的基质。脱落是ADAM家族的一种重要的金属蛋白酶。该freigegebene Ektodomäne有一个高稳定性和可替代的功能。脱落显示Zelladhäsion和Zellmigration zu regulieren und ist möglicherweise an der Initialisierung der Keratinozytendifferenzierung beteiligt。Interessanterweise ist die Expression von diesem Kollagen bei epithelialen Tumoren und im Laufe der Dysplasie-> Karzinom Transformation verändert，was vermuten lässt，dass die Expression and das Shedding von Kollagen XVII mit der Migrations- und Invasionsaktivität der Tumorzellen korrelieren.在接下来的研究中，韦尔登我们将从以下几个方面进行研究：1）识别Kandidatsheddasen; 2）在”外-内-信号“中的脱落和作用调节; 3）角质形成蛋白的脱落与迁移和差异的相关性; 4）Kollagen XVII在侵袭性上皮肿瘤中的表达和脱落; Euss von Wechselenkungen mit der ECM。5)体内研究一种高特异性TACE-/- Maus和一种功能性“Kollagen XVII Non-Shedding敲入”Maus的脱落生物学相关性。Von diesen Untersuchungen erwarten wir uns ein besseres Verständnis über die Biologie und Pathologie der dermal-epidermalen Junktionszone，das eine Basis für die Entwicklung von neuartigen Therapieansätzen für Epithelialisations- und Wundheilungsstörungen legt.

Für die Migration und Motilität der Zellen sind deren Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung von essentieller Bedeutung. Um auf veränderte – physiologische und pathologische – Bedingungen reagieren zu können, verändert die Zelle die Proteinzusammensetzung auf der Zelloberfläche. Die Anpassung erfolgt häufig über den Mechanismus des Ektodomänen-Sheddings. Dieses Projekt untersucht das epidermale Adhäsionsprotein Kollagen XVII, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hemidesmosomen und bei der Adhäsion von Keratinozyten an die Basalmembran spielt. Mutationen im COL17A1-Gen führen zu einer verminderten Adhäsion und anormalen Motilität der Keratinozyten. Als Typ II Transmembranprotein stellt Kollagen XVII einen Prototyp der wachsenden Transmembrankollagen-Familie dar, die als Matrixrezeptoren in verschiedenen Zellen fungieren und selektiv proteolytisch von der Zelloberfläche freigesetzt werden können. Am Shedding sind mehrere membrangebundene Metalloproteinasen der ADAM-Familie beteiligt. Die freigegebene Ektodomäne hat eine hohe Stabilität und kann alternative Funktionen übernehmen. Shedding scheint die Zelladhäsion und Zellmigration zu regulieren und ist möglicherweise an der Initialisierung der Keratinozytendifferenzierung beteiligt. Interessanterweise ist die Expression von diesem Kollagen bei epithelialen Tumoren und im Laufe der Dysplasie-> Karzinom Transformation verändert, was vermuten lässt, dass die Expression und das Shedding von Kollagen XVII mit der Migrations- und Invasionsaktivität der Tumorzellen korrelieren. Um diese Prozesse näher zu verstehen, werden wir folgende Aspekte untersuchen: 1) Identifizierung der Kandidatsheddasen; 2) Regulation des Sheddings und die Rolle bei „outside-in-signaling“; 3) Korrelation zwischen dem Shedding und der Migration und Differenzierung von Keratinozyten; 4) Expression und Shedding von Kollagen XVII in invasiven epithelialen Tumorzellen; Einfluss von Wechselwirkungen mit der ECM. 5) In vivo Untersuchung der biologischen Relevanz des Sheddings an einer hautspezifischen TACE-/- Maus und einer funktionalen „Kollagen XVII Non-Shedding Knockin“ Maus. Von diesen Untersuchungen erwarten wir uns ein besseres Verständnis über die Biologie und Pathologie der dermal-epidermalen Junktionszone, das eine Basis für die Entwicklung von neuartigen Therapieansätzen für Epithelialisations- und Wundheilungsstörungen legt.