The role of the members of the LDL receptor family in the cellular metabolism of ß amyloid peptides

淀粉样β肽（Ab）的沉积是阿尔茨海默病（AD）的决定性特征之一。Ab的积累可能是由于Ab的产生增强或分解代谢改变的结果。最近，在确定导致Ab产生的机制方面取得了重大进展。相比之下，几乎没有关于Ab是否以及如何被细胞清除的信息。我们已经证明，长度为40至43个氨基酸的Ab肽是LDL受体相关蛋白（LRP）和硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）途径的配体，这也参与了载脂蛋白（apo） E的清除，载脂蛋白（apo） E是中枢神经系统中主要的胆固醇转运蛋白。当Ab和载脂蛋白E以可溶形式存在时，它们相互竞争以与LRP结合。长期暴露于含载脂蛋白E的Ab会导致Ab/载脂蛋白E复合物的形成。这些复合物被LRP和HSPG大量内化，但完全抵抗溶酶体降解。该项目的具体目标是：a)确定负责Ab结合的LRP结构域，b)阐明其他LDL受体样分子在Ab摄取中的作用，以及c)跟踪这些细胞表面分子内化的Ab亚细胞运输。与老年痴呆症相关的淀粉样蛋白b肽的形态学研究。克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆克隆见《科学通报》，《科学通报》，《科学通报》，《科学通报》，《科学通报》，Aufklärung。我是Gegensatz dazu gibt es kaum Daten zur Frage，我是Zellen abgebaut wind。引用本文：[j] . β - Ab肽（mit Länge von 40 bis 43 Aminosäuren）低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)/硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）途径的研究，研究了载脂蛋白（Apo） E与载脂蛋白（Apo） E之间的相互作用。Ab和apo E konkurrieren和die Bindung和LRP，当在gelöster形式vorliegen。Wird Ab <s:2> ber längere Zeit mit Apo E enthaltenlipproteeninkubiet, fhrt dies zur Bildung von Ab/apoE-Komplexen。疾病复合体已被鉴定为Affinität由LRP和HSPG组成，是一种内溶酶体，一种夜间溶酶体降解物。Ziele des beantragten projects sind: a) die f<s:1> r die Ab Bindung verantwortlichen Domäne des LRP zu identifizieren, b) aufzuklären ob andere LDL-Rezeptor-ähnliche molek<e:1>和der zellulären Aufnahme von Ab betheilight sind， c) den weiteren intrazellulären Weg des aufgenome menen Ab aufzuklären。

The deposition of amyloid beta peptide (Ab) is among the defining features of Alzheimer's Disease (AD). Accumulation of Ab may occur as a consequence of enhanced production or altered catabolism of Ab. recently, significant progress has been achieved regarding the determination of the mechanisms leading to the generation of Ab. In contrast, virtually no information has been available as to whether and how Ab is cleared by cells. We have shown that Ab peptides, 40 to 43 amino acids in length, are ligands of the LDL receptorrelated protein (LRP) and heparan sulfate proteoglycan (HSPG) pathway, which is also involved in the clearance of apolipoprotein (apo) E, a major cholesterol transporting protein in the central nervous system. Ab and apo E compete with each other for the binding to LRP when present in a soluble form. Prolonged exposure of Ab to apo E containing lipoproteins leads to the formation of Ab/apo E complexes. These complexes are avidly internalised by LRP and HSPG, but are completely resistant to lysosomal degradation. It will be the specific aims of the proposed project a) to identify the domains of LRP responsible for Ab binding, b) to elucidate the roles of other LDL receptor-like molecules in the uptake of Ab, and c) to follow the subcellular trafficking of Ab internalised by these cell surface molecules. Zusammenfassung: Die Ablagerung des Amyloid b Peptids ist eine der morphologischen Korrelate der Alzheimer Demenz. Die Akkumulation von Ab scheint die Folge einer erhöhten Produktion oder eines veränderten Katabolismus von Ab zu sein. In jüngster Zeit wurden neue Erkenntnisse zur Aufklärung des Mechanismus der Bildung von Ab gewonnen. Im Gegensatz dazu gibt es kaum Daten zur Frage, ob und wie Ab von Zellen abgebaut wird. Wir konnten zeigen, daß Ab Peptide (mit Länge von 40 bis 43 Aminosäuren) Liganden des LDL receptor-related protein (LRP)/Heparan sulfate proteoglycan (HSPG) pathway sind, der auch beteiligt ist am Abbau von Apolipoprotein (Apo) E. Apo E ist hauptverantwortlich für den Cholesterintransort im zentralen Nervensystem. Ab und apo E konkurrieren um die Bindung an LRP, wenn beide in gelöster Form vorliegen. Wird Ab über längere Zeit mit Apo E enthaltenden Lipoproteinen inkubiert, führt dies zur Bildung von Ab/apoE-Komplexen. Diese Komplexe haben eine hohe Affinität zu LRP und HSPG, werden internalisiert, aber nicht lysosomal degradiert. Ziele des beantragten Projekts sind: a) die für die Ab Bindung verantwortlichen Domäne des LRP zu identifizieren, b) aufzuklären ob andere LDL-Rezeptor-ähnliche Moleküle an der zellulären Aufnahme von Ab beteiligt sind, und c) den weiteren intrazellulären Weg des aufgenommenen Ab aufzuklären.