Mechanismen der Integrinaktivierung und Integrin-vermittelten Signaltransduktion am Beispiel des tumorbiologisch relevanten Integrins Alpha-Ny-Beta-3 (gem. mit LA 699/11-2 und KE 147/39-2)

Im Krebsgeschehen Kommt Dem Integrin？v？3 eine beesondere Rolle zu，da es，nach Aktivierung durch einen Liganden der ExtrazellulärMatrix，die zelluläre adhätion，Proffication，Migration and Inventory Induziert.我们不能把所有的信息集成在一起，也不能把它们放在一个更好的位置。在此过程中，蛋白质的二聚体蛋白质Glykophorin A weitgehend entspricht.Darüber hinaus consifizierten wir in Nahezu Allen Integrinketten ein Transmages Motiv(GXXXG A Oder T)，das für die Dimerisierung des Glykophorin A Esentiellist(GXXXG A Oder T)。这是一个跨膜、跨膜、跨领域的工程。Folgende Ziele den angestret：1.Charakterisierung der Sequenz-/StrukTurn-Definanten für Homo-und Heotype ishe Assoziationen der？v-und？3-Transmityänen.2.TumorzellTransfektanten MIT的突变体TumorzellTransfekanten MIT的突变体TumorzellTransfektanten MIT的突变型突变。3.在有效的合成方法和信号转换的基础上，选择了RGd-Odonomere auf de Zelloberfläche和De SignalTransduktion。4.表达酶溶质结合核磁共振-分析跨膜结合的结构特征，跨膜结合的蛋白。5.Molekulares模型和Langzeit-MolekülDynamik-Rechnungen zur Klärung der Molekularen的细节für跨膜Konformationsänderungen。

Im Krebsgeschehen kommt dem Integrin ¿vß3 eine besondere Rolle zu, da es, nach Aktivierung durch einen Liganden der Extrazellulärmatrix, die zelluläre Adhäsion, Proliferation, Migration und Invasion induziert. Die diesen Prozessen zugrunde liegenden intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen werden oftmals sehr vereinfachend als Integrinkonformationsänderungen bezeichnet, sind aber auf molekularer/struktureller Ebene weitgehend unverstanden. Durch moleküldynamische Rechnungen konnten wir zeigen, dass die stabilste ¿/ß-Integrinkonformation der des dimeren Proteins Glykophorin A weitgehend entspricht. Darüber hinaus identifizierten wir in nahezu allen Integrinketten ein transmembranes Motiv (GXXXG A oder T), das für die Dimerisierung des Glykophorin A essentiell ist. Da diese Ergebnisse bislang nur Rechenmodelle darstellen, soll im vorliegend beantragten Projekt die Rolle der transmembranen und zytosolischen Integrindomänen bei der ¿vß3-Aktivierung und avß3-vermittelten Signaltransduktion überprüft werden. Folgende Ziele werden angestrebt: 1. Charakterisierung der Sequenz-/Struktur-Determinanten für homo- und heterotypische Assoziationen der ¿v- und ß3-Transmembrandomänen. 2. Etablierung stabiler Tumorzelltransfektanten mit mutagenisierten Transmembrandomänen zum Studium der Auswirkungen auf die ¿vß3-Aktivierung und intrazelluläre Signaltransduktion. 3. Untersuchung der Effekte synthetischer ¿vß3-selektiver RGD-Oligomere auf das ¿vß3-Clustern auf der Zelloberfläche und die Signaltransduktion. 4. Expression zytosolischer Integrindomänen für NMR-Analysen zur strukturellen Charakterisierung der Molekülbereiche, die nach Drehung der transmembranen Domänen an der Interaktion mit Zytoskelettproteinen beteiligt sind. 5. Molekulares Modelling und Langzeit-Moleküldynamik-Rechnungen zur Klärung der molekularen Details für transmembrane Konformationsänderungen.