膵内分泌細胞における分化可塑性と各種膵臓疾患発症の関連解析

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本研究課題は各種膵臓疾患の発症と膵内分泌細胞の関連を結びつけるメカニズムの解明を目指すものである。近年の我々の研究において、膵ランゲルハンス島の一部を占めるγ細胞が特異的に産生する、膵ポリペプチドをコードするPpy遺伝子の発現細胞が様々な種の膵内分泌細胞に分化すること、糖尿病や炎症状態においてβ細胞などの分化した膵内分泌細胞から生じることなどを見出してきた。そこで、主に遺伝子導入によりPpy発現細胞に人為的に癌原遺伝子（LargeT）を発現させたマウス（PpyCre/Rosa26-LargeT）の解析から、Ppy発現細胞における増殖の亢進が膵臓内に腫瘍を形成することが明らかとなった。そこで、同様の方法でインスリン産生細胞であるβ細胞でLargeTを発現させたマウスの表現系と比較したところ、膵臓全体に腫瘍は形成せず、ラ氏島内でインスリノーマ様の組織変異のみを生じることが明らかになった。このように、より未成熟な内分泌細胞で発現する傾向のあるPpy陽性の細胞は重篤な腫瘍形成の過程に何らかの役割を果たす可能性が示唆された。更に、Ppy発現細胞においてLargeTの発現を時期特異的に誘導することにより、膵臓内に腫瘍を形成する時期を特定するためタモキシフェン誘導型のマウス（PpyCreERT/Rosa26-LargeT）を用いて生育段階別の解析を行なっている。また、本研究でははこの誘導型のシステムをさらに簡便に行うため、次にtet-ONシステムでPpy発現細胞のCre活性誘導をが可能なマウスを作製し、薬剤によりPpy発現細胞における。今後このマウスを用いることで、膵内分泌細胞の可塑性に関連する膵疾患の発症の時期や生育段階を特定するなど詳細な解析を行う準備が整いつつある。