Project 2-Identifying and exploiting metabolic vulnerabilities in PDAC

项目2--摘要/摘要： -- 我们这项机械化的工作已经在PDAC中确立了代谢和再编程的一般原则，这一点很有启发性。 治疗洞察力显示，在临床前药物模型(丙氨酸代谢和阻断)以及临床前药物治疗中，都有显著的副作用。 在新的临床周期(自噬和抑制)中受益。在这个新的周期中，我们将寻求解决使我们能够更好地实现的两个关键技术问题。 为了最有效地定义和利用新的PDAC中的代谢漏洞。首先，我们要知道如何解决这两个不同的问题。 癌症和基因突变可以定义PDAC的亚群，影响癌症和细胞的代谢，并影响最新的代谢和相互作用。 其次，在TME中，线粒体、细胞器的调控对细胞的整合起到了什么作用？ 新陈代谢和先天免疫信号，在新陈代谢和重新编程以及癌症-间质和细胞之间的相互作用中发挥作用。 通过开发一系列新颖的宝石模型和患者衍生的KRAS**PDAC，基因工程是Kras**PDAC？的子集。 模型代表了两种主要的基因类型，我们还没有发现在肿瘤方面存在明显的遗传驱动的差异。 细胞新陈代谢和癌症-免疫细胞之间的相互作用。我们假设，合作和遗传基因改变将推动这一进程。 不同的新陈代谢程序导致癌症细胞中存在与之相关的脆弱性。此外，我们可以预测，人类对癌症具有免疫力。 在这些截然不同的基因环境中，差异将进一步影响癌症和细胞代谢。我们需要解决这些问题。 假设，我们将提出以下目标：第一，确定主要的PDAC基因突变对疾病的影响程度。 新陈代谢程序；;第二项评估自噬/溶酶体系统在肿瘤中的作用-TME在遗传研究中的相声研究 Pdac；;和#3的亚组成员调查线粒体基因调控机制和与新陈代谢障碍和炎症反应的关系。 信令包含在PDAC的子集中。

Project 2 -­ Abstract/Summary    Our  mechanistic  work  has  established  general  principles  of  metabolic  reprogramming  in  PDAC,  revealing  therapeutic  insights that show dramatic effects  in preclinical  models  (alanine  metabolism  blockade)  as  well  as  benefit in the clinic (autophagy inhibition). In this next cycle, we seek to address two key questions to enable us  to  most effectively define and  exploit  metabolic  vulnerabilities  in PDAC.  First, how  do  the  different  concurrent  cancer gene mutations that define PDAC subsets influence cancer cell metabolism and the metabolic interplay  with  the  TME?  Secondly,  what  role  does  regulation  of  mitochondria,  organelles  central  to  integration  of  metabolism and innate immune signals, play in metabolic reprogramming and cancer-­stroma cell interactions in  genetic subsets of Kras* PDAC? By developing a series of novel GEM models and patient-­derived KRAS* PDAC  models  representing  major  genotypes,  we  have  identified  pronounced  genetically-­driven  differences  in  tumor  cell metabolism and cancer-­immune cell interactions. We hypothesize that cooperating genetic alterations drive  distinct  metabolic  programs  and  associated  vulnerabilities  in  cancer  cells.  Moreover,  we  predict  that  immune  differences  will  further  influence  cancer  cell  metabolism  in  these  distinct  genetic  settings.  To  address  these  hypotheses,  we  propose  the  following  aims:  #1  Determine  the  influence  of  major  PDAC  gene  mutations  on  metabolic  programs;;  #2  Assess  role  of  the  autophagy/lysosome  system  on  tumor-­TME  crosstalk  in  genetic  subsets of PDAC;; and, #3 Investigate mitochondrial regulation and relationship to metabolism and inflammatory  signaling in PDAC subsets.