Neurochemistry Component - Martin-Fardon

摘要： -- 乙醇成瘾的主要治疗方法中的一个核心问题是，乙醇成瘾的复发率很高，甚至不能使用。 在经历了一段长时间的强迫戒酒或自我禁欲的间隔后，在澄清这些问题方面一直没有取得任何进展。 神经电路是一种调节精神渴求的科学，它提供了对人类神经生物学基础的更深入的见解。 复发。人类大脑的功能和成像能力，以及其他研究表明，使用c-fos基因表达作为神经功能的一个新标记物。 在对药物的反应中，啮齿动物体内的激活信号可能牵涉到相互关联的大脑皮层和边缘脑区。 启动 大脑皮质(MPFC)，即基底外侧杏仁核(BLA)，是杏仁核(CEA)的中央和中间核，是纹状体的底核。 终末核(BNST)、腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAC)、海马区、丘脑核(THAL)。 和背侧纹状体。下丘脑下丘脑(Hcrt)分泌系统调节着一系列广泛的生理调节过程，包括。 进食、能量和新陈代谢、性唤醒、精神和精神压力、精神和精神疾病都是由药物滥用引起的。这是目前人们最感兴趣的事情。 最近的研究表明，HCRT在压力调节机制中起到了至关重要的作用。 Hcrt受体拮抗剂可能具有抗焦虑作用。此外，我们还没有收集到令人信服的数据。 这使得Etoh暴露在Hcrt基因系统中招聘人员。具体地说，我们发现Hcrt基因的mRNA表达下调的可能性很大。 在动物的下丘脑外侧核(Hcrt产生的主要来源)的研究中观察到，这是一种具有悠久历史的动物。 Etoh消除了对Hcrt-ür的依赖，并有选择地逆转了对Hcrt-ür的封锁，从而逆转了Etoh寻求回报与寻求自然回报的关系。 众所周知，慢性促肾上腺皮质激素的使用是通过释放促肾上腺皮质激素来调节压力和反应的失调。 凝血因子(CRF)在下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和下丘脑外-大脑应激区都有表达。 在HPA中轴线之外(例如，ECEA和BNST)。随着药物使用的重复周期，HPA中轴线变得越来越小。 反应迟钝，并伴随着下丘脑外CRF和应激反应系统反应能力(即)的显著增加。 CRF--CRF1(受体)。重要的是，存在一种Hcrt/CRF相互作用的机制，它被认为是Hcrt的基础。 CRF对神经元的调节作用参与了慢性肾功能衰竭的复发，以及可能具有特征的负面和情绪性状态。 药物成瘾。一系列来自人类和动物研究的证据汇聚在一起，表明MFC的损害程度。 由于药物滥用和暴露而导致的功能障碍，是中国从目标导向型药物向强迫型药物转变的一个关键因素。 寻求将包含CRF和中间神经元的新mPFC，以及Hcrt和Hcrt的神经元投射到新的mPFC。这项新的提案将进行测试。 这一假说认为，在过去的历史中，Etoh对Hcrt的依赖会导致Hcrt的调节失调，并导致其与CRF在mPFC中的互动。 尤其是下丘脑区(IL)，如果出现这种功能障碍，将不能预测强迫症患者寻求治疗(复发)。 在急性/早期、晚期、晚期和长期戒酒过程中因压力过大而导致的症状，这可能无法解释这种强迫症。 寻求。从未来药品和发展的总体角度来看，这个项目很可能不会突出以前的一个项目。 未被识别的机制存在于强迫症患者Etoh在禁欲期间寻求帮助的病因中；;最终导致患者死亡。 新的治疗药物靶点的确定是为了进一步预防Etoh的复发。

Abstract    A central problem in the treatment of ethanol (EtOH) addiction is the prevalence of relapse to EtOH use even  after  protracted  intervals  of  forced  or  self-­imposed  abstinence.  Advances  have  been  made  in  elucidating  the  neurocircuitry that mediates craving and EtOH seeking, which provides insights into the neurobiological basis  of  relapse.  Functional  brain  imaging  in  humans  and  studies  that  use  c-­fos  expression  as  a  marker  of  neural  activation  in  rodents  implicate  interconnected  cortical  and  limbic  brain  regions  in  response  to  drug  cue-­,  drug  priming-­,  and  stress-­induced  reinstatement.  Major  components  of  this  circuitry  include  the  medial  prefrontal  cortex (mPFC), basolateral amygdala (BLA), central nucleus of the amygdala (CeA), bed nucleus of the stria  terminalis (BNST), ventral tegmental area (VTA), nucleus accumbens (NAC), hippocampus, thalamus (THAL),  and dorsal striatum. The hypocretin (Hcrt) system regulates a wide range of physiological processes, including  feeding, energy metabolism, arousal, and stress, and is recruited by drugs of abuse. Of interest for the present  proposal,  recent  studies  have  demonstrated  a  critical  contribution  of  Hcrt  in  the  modulation  of  stress  and  a  possible anxiolytic effect of Hcrt receptor (Hcrt-­r) antagonists. Furthermore, we have collected convincing data  that  EtOH  exposure  recruits  the  Hcrt  system.  Specifically,  we  found  that  downregulation  of  Hcrt  mRNA  was  observed  in  the  lateral  hypothalamus  (the  major  source  of  Hcrt  production)  of  animals  that  had  a  history  of  EtOH dependence and that blockade of Hcrt-­r selectively reversed EtOH seeking vs. natural reward seeking.  Chronic  drug  use  is  well  known  to  dysregulate  stress  responses  that  are  mediated  by  corticotropin-­releasing  factor  (CRF)  in  both  the  hypothalamic-­pituitary-­adrenal  (HPA)  axis  and  extrahypothalamic  brain  stress  areas  outside  the  HPA  axis  (e.g.,  CeA  and  BNST).  With  repeated  cycles  of  drug  use,  the  HPA  axis  becomes  hyporesponsive,  accompanied  by  an  increase  in  the  extrahypothalamic  CRF  stress  system  response  (i.e.,  CRF-­CRF1  receptors).  Importantly,  a  Hcrt/CRF  interaction  exists,  and  it  has  been  proposed  that  Hcrt  modulation  of  CRF  neurons  participates  in  the  chronic  relapsing,  negative  affective  states  that  characterize  drug addiction. Converging lines of evidence from human and animal studies suggest that impairment of mPFC  function due to drugs of abuse exposure is a key factor in the transition from goal-­directed to compulsive drug  seeking. The mPFC contains CRF interneurons, and Hcrt neurons project to the mPFC. This proposal will test  the hypothesis that a history of EtOH dependence dysregulates Hcrt and its interaction with CRF in the mPFC,  particularly  the  infralimbic  area  (IL),  and  if  this  dysfunction  will  predict  compulsive  EtOH  seeking  (relapse)  precipitated by stress during acute/early, late, and protracted abstinence that could explain compulsive EtOH  seeking. From the perspective of future medication development, this project is likely to highlight a previously  unrecognized mechanism in the etiology of compulsive EtOH seeking during abstinence;; ultimately leading to  the identification of novel therapeutic targets for the prevention of EtOH relapse.