Developmental PBDE exposure, gut microbiome, and diabetes

项目摘要 糖尿病是一种流行病，造成严重的社会和经济负担。 这种复杂的疾病是由一种 遗传、代谢、行为和环境因素之间的相互作用。 流行病学研究和动物 实验表明，发育过程中接触持久性环境毒物 多溴联苯醚（PBDEs）与糖尿病患病率增加和持续性 成年期的糖尿病表型。 然而，控制生命早期PDBE暴露的机制和 致糖尿病表型仍不清楚。 目前的文献支持肠道和胃肠道之间的机械联系， 微生物组和代谢综合征在人类和动物模型。 我们发现， 成年小鼠导致生态失调，已知与炎症相关的细菌发生深刻变化 和肥胖症，以及减少色氨酸微生物代谢物，包括吲哚，这是新的激活剂 孕激素X受体（PXR）的受体，这是众所周知的，有助于肥胖和糖尿病。 充分发挥两国 发现PXR和PBDEs之间通过肠道微生物组存在基因-环境相互作用， 吲哚代谢物，我们试图建立发育过程中多溴二苯醚暴露， 使用人源化PXR转基因（hPXR-TG）小鼠， 常规（CV）和无菌（GF）背景。 我们假设发育期接触多溴二苯醚 导致急性和持续的生态失调，这有助于通过抑制微生物的糖尿病， 色氨酸代谢和选择性PXR调节（sPXRm）在生命早期及以后。 来测试我们 假设，在目标1中，我们将确定发育中的多溴二苯醚暴露是否会扰乱肠道微生物组， 色氨酸的微生物代谢，导致在生命早期及以后的sPXRm。 在目标2中，我们将确定 是否微生物代谢物，主要包括吲哚和吲哚衍生物，可以减少炎症， 在发育期接触多溴二苯醚后挽救糖尿病表型。 在目标3中，我们将确定， 利用粪便移植对肠道微生物组进行重新编程， 暴露介导的PXR信号传导中断和糖尿病延迟发作。 的预期成果 拟议的研究是一种新的研究范式，表明肠道微生物组的生态失调 在机械上有助于在生命早期接触多溴二苯醚-多溴联苯醚诱发糖尿病和在生命后期出现代谢综合征， 更重要的是，它使一种针对代谢紊乱的毒性-代谢宏基因组学方法成为可能， 接触多溴联苯醚和可能的其他持久性有机污染物。

PROJECT SUMMARY     Diabetes  is  a  pandemic,  causing  grave  social  and  economic  burdens.  This  complex  disease  is  caused  by  an  interaction among genetic, metabolic, behavioral, and environmental factors.  Epidemiology studies and animal  experiments  demonstrate  that  developmental  exposure  to  the  persistent  environmental  toxicants  polybrominated  diphenyl  ethers  (PBDEs)  is  associated  with  increased  diabetes  prevalence  and  persistent  diabetic  phenotype  in  adulthood.  However,  mechanisms  governing  early  life  PDBE  exposure  and  the  diabetogenic  phenotype  remain  unknown.  Current  literature  supports  the  mechanistic  link  between  gut  microbiome  and  metabolic  syndrome  in humans  and  animal  models.  We  showed that  oral  exposure  to PBDEs  in  adult  mice  results  in  dysbiosis  with  profound  changes  in bacteria  known  to be  associated  with  inflammation  and  obesity, as  well  as  reduced  tryptophan  microbial  metabolites  including  indoles,  which  are novel  activators  of  the  host  pregane  X  receptor  (PXR)  which  is  known  to  contribute  to  obesity  and  diabetes.    Building  on  our  findings  that  there  is  a  gene-­environment  interaction  between  PXR  and  PBDEs  through  gut  microbiome  and  indole  metabolites,  we  seek  to  establish  a  causal  relationship  between  developmental  PBDE  exposure,  a  change  in the  gut  microbiome, and  diabetes  later  in  life using humanized PXR  transgenic  (hPXR-­TG)  mice  in  conventional  (CV)  and  germ-­free  (GF)  background.  We  hypothesize  that  developmental  PBDE  exposure  causes  acute  and  persistent  dysbiosis,  which  contributes  to  diabetes  through  suppression  of  microbial  tryptophan  metabolism  and  selective  PXR  modulation  (sPXRm)  in  early  life  and  beyond.  To  test  our  hypothesis,  in  Aim  1  we  will  determine  if  developmental  PBDE  exposure  perturbs  the  gut  microbiome  and  microbial  metabolism  of  tryptophan,  leading  to  sPXRm  in  early  life  and  beyond.  In  Aim  2  we  will  determine  whether  microbial  metabolites,  mainly  including  indoles  and  indole-­derivatives,  can  reduce  inflammation and  rescue  the  diabetic  phenotype  following  developmental  PBDE  exposure.  In  Aim  3  we  will  determine  that  reprogramming  the gut  microbiome  using  fecal transplant  mechanistically  contributes  to developmental PBDE  exposure  mediated  disruption  of  PXR  signaling  and  delayed  onset  of  diabetes.  The  expected  outcome  of  the  proposed  research  is  a  new  research  paradigm  demonstrating  that  dysbiosis  of  the  gut  microbiome  mechanistically  contributes to  early  life PBDE exposure-­induced diabetes  and  metabolic  syndrome  later  in  life,  and  more  importantly,  enables  a  toxico-­metagenomics  approach  targeting  metabolic  disorders  resulted  from  exposure to PBDEs and potentially other persistent organic pollutants.