Molecular impact of mutations in monogenic disease and cancer

摘要： 下一代患者的基因组规模和测序技术现在正在成为两种罕见疾病的常规检查。 孟德尔人的遗传特征与癌症有关。在一些有利的案例中，利用这些数据可以识别出相关的基因突变和突变，从而实现这一点。 辅助诊断和辅助治疗。在这两类疾病中，最常见的一种基因突变类型是错义突变。 碱基的变化可能会导致一种蛋白质中一种氨基酸的替代。这种不确定性是导致这些变化的主要影响因素之一。 体内蛋白质和活性基因的突变导致了一种非常保守的研究方法，以改善他们在未来的研究中的解释。 因此，导致许多患者错失了靶向治疗的机会。但这一项目的主要目标是不能使用一种新的治疗方法。 这三种治疗策略的结合将使这三种基因突变的最新解释方法在临床上更加适用。 已经有了大量的计算方法，它们试图更好地确定误判的潜在影响。 突变取决于其功能，但没有大量证据表明，这些突变具有有用的准确性。这是最主要的困难。 可以肯定的是，在任何特殊情况下，我们的最高精确度都没有得到可靠的校准。因此，我们的第一个目标是使用一种新的组合。 在这些方法中，有一种是为了更好地制定一种方法，重点是提供更可靠的评估方法，以减少高风险影响的可能性。 关于蛋白质的功能(即更有信心的蛋白质的价值)。第二个目标是将蛋白质的利用率最大化。 维度和结构信息，在很大程度上被大多数计算方法忽视。这是一大部分误解。 在这两类疾病中发生的突变通过破坏蛋白质结构的稳定和对结构允许的知识的了解来起作用。 这些注释将被识别，具有更高的可靠性。此外，它的结构也为详细的注释提供了一个更好的框架。 以及对功能的理解。为了更好地促进结构的合理利用，我们将实施一个新的建模和开发平台。 这将利用现有的试验性数据来最大限度地利用可用于分析基因突变的最新结构数据。 影响。平台的一个重要方面是纳入用于评估平台可靠性的各种方法。 结构模型的特点与对每个结构突变的分析结果相关。在第三个结构模型的目标中，我们将不会建立一个具体的功能模型。 对于每个感兴趣的蛋白质组，通过整合从现有的蛋白质数据库中收集的信息，以及文献、研究和社区的输入，来实现。 以便提供尽可能丰富的背景信息，以便更好地判断基因突变的实际影响。 在媒体和维基百科为蛋白质建立了良好的基础上，它将被用来为我们提供一个完整的文本、数据、数据和结构的视觉视图。 这些信息和资源库的关键组成部分将是来自策展人的贡献，他们将不会提供更多的注释和信息。 我们也会征求其他外包专家的意见。在这方面，我们的项目是建立在他们的经验基础上的，而不是其他的众包。 努力，包括CASP、CAGI和Proteopedia。该项目将产生以下三个主要成果： 第一，提高了对错义和突变的正确解释的可靠性；第二，建立了错误和突变的注释的原型。 程序适用于在临床医疗环境中使用。第三，医疗资源中心将在一定范围内提供医疗服务的信息。 在其他科学家中，他们因此促进了对与疾病相关的基因突变的进一步分析。

ABSTRACT  Next generation genome scale sequencing of patients is now becoming routine for two classes of disease: rare  Mendelian traits and cancer. In favorable cases, these data allow identification of relevant mutations and thus  aid diagnosis and therapy. In both classes of disease, the most common type of mutation is missense -­ single  base  changes  that  result  in  an  amino  acid  substitution  in  a  protein.  Uncertainty  as  to  the  impact  of  these  mutations on in vivo protein activity has resulted in a very conservative approach to their interpretation in the  clinic,  so  causing  many  missed  opportunities  for  targeted  treatment.  The  goal  of  this  project  is  to  use  a  combination of three strategies to make the interpretation of these mutations much more applicable in the clinic.  There are already a large number of computational methods that attempt to determine the impact of missense  mutations on function, and there is substantial evidence that these have useful accuracy. The primary difficulty  is that the accuracy in any particular case is not reliably calibrated. Therefore, our first aim is to use a combination  of these methods to develop an approach focused on more reliable estimates for the probability of high impact  on  protein  function  (i.e.  more  confident  P  values).  The  second  aim  is  to  maximize  the  utilization  of  three-­ dimensional structural information, largely ignored by most computational methods. A large fraction of missense  mutations in these classes of disease act by destabilizing protein structure and knowledge of structure allows  these to be identified with much higher reliability. Also, structure provides a framework for detailed annotation  and comprehension of function. To facilitate the utilization of structure, we will implement a modeling platform  that leverages available experimental information to maximize the structural data available for analyzing mutation  impact.  An  important  aspect  of  the  platform  is  incorporation  of  methods  for  evaluating  the  reliability  of  the  structural features relevant to analysis of each mutation. In the third aim we will build specific functional models  for each protein of interest, integrating information from current databases, the literature, and community input,  so as to provide the richest possible background against which to judge the impact of mutations. Proteopedia, a  well established media wiki for proteins, will be used to provide an integrated view of text, data, and structure. A  key component of the information resource will be contributions from curators, who will provide annotation and  also solicit input from other experts. This aspect of the project builds on experience with other crowdsourcing  endeavors,  including  CASP,  CAGI  and  Proteopedia.    There  will  be  three  primary  outcomes  from  the  project:  First, improved reliability for the interpretation of missense mutations. Second, a prototype mutation annotation  procedure suitable for use in a clinical setting. Third, the resource will provide information of benefit to a range  of other scientists, thus facilitating the analysis of disease related mutations.