Peripherally restricted α2/δ-1 subunit ligands that modulate CaV channel gating as novel antiarrhythmic drugs

摘要： 心脏猝死(SCD)是由室性心动过速(室性心动过速)和室颤(VT/VF)引起的，是世界范围内的主要疾病。 健康问题是每年约30万美国人的生命问题。目前的抗心律失常药物安非他明(AAD)。 控制VT/VF的治疗方法主要是经验性的，效果不佳，有相当大的致心律失常的风险。 效果。尽管仍有相当大的需求尚未得到满足，但对新的、安全的、有效的AADS系统的需求仍未得到满足，这将特别针对美国的目标。 电生理技术是VT/VF治疗的基础，而不会损害心脏功能。我们的下一个目标是更好地发现。 并将开发一种更小分子的抗心律失常药物，它将无法满足这一迫切需求。 加州大学洛杉矶分校心血管疾病研究和实验室的成员，Hrayr博士和Riccardo博士，Olcese，。 最近，他们提出了我们对电压依赖钙离子的主要功能和调控机制的更多理解。 通过使用α2δ-1亚基来研究CaV1.2通道，以及如何通过对CAV1.2门控电路的调制来降低由触发的VT/VF。 早期和后期去极化(EADS)。他们可能已经证明了加巴喷丁类药物的疗效，如CaV1.2。 渠道门控、药物和药物的应用揭示了它们潜在的治疗药物应用。然而， 虽然加巴喷丁很有效，但它也会产生一些不良的、由中央调节的副作用，这是必须避免的。 避免了在一个长期服用AAD的耐受性良好的情况下使用。但这个目标是可以通过改进AAD的设计来实现的。 外围限制了α2δ-1的配体，即具有口服生物利用度但不是中心渗透性的化合物。 我们的目标是发现这一点。 在前期工作中，Numerate已经建立了一些预测性和计算性模型，用于将绑定到α2δ-1的数据和数据作为一种数据。 这种药物的底物是外排泵P-糖蛋白(P-gp)。这些新的模型将使我们能够高效地识别。 这些化合物很可能在外围受到限制，包括高亲和力的配体，用于α2δ-1上的Gabapentinid结合位点。 在硅胶屏幕上初步发现了900万种可用于商业用途的化合物，并从一系列化合物中鉴定出了这一点。 预计他们将成为α2δ基因通道亚基的配体，这些基因和蛋白也具有极高的被取代的可能性。 外围受到限制。我们将从这个屏幕上选择一些化合物进行测试。 在这份报告中，SBIR将资助一项提案，该提案建议与Hrayr博士、Karagueuzian博士和Riccardo博士继续合作。 奥尔塞斯在加州大学洛杉矶分校心血管疾病研究和实验室工作，以便(1)发现它们的高亲和力，包括外围。 受限制的α2δ-1配基，和(2)将展示其对CaV1.2通道门控信号进行快速调制和抑制的能力。 EAD-在基于细胞分析的基础上触发了VT/VF，并建立了一个完整的隔离心脏模型。

Abstract  Sudden Cardiac Death (SCD) caused by ventricular tachycardias and fibrillation (VT/VF) is a major world-­wide  health  problem  claiming  the  lives  of  some  300,000  Americans  each  year.  Current  antiarrhythmic  drug  (AAD)  therapy  to  control  VT/VF  is  largely  empirical  and  poorly  efficacious  with  considerable  risk  of  proarrhythmic  effects.  There  remains  considerable  unmet  need  for  new,  safe  and  effective  AADs  that  specifically  target  the  electrophysiological  underpinnings  of  VT/VF  without  compromising  cardiac  function.  Our  goal  is  to  discover  and develop a small molecule antiarrhythmic drug that will address this need.   Members of the Cardiovascular Research Laboratory at UCLA, Drs. Hrayr Karagueuzian and Riccardo Olcese,  have  recently  advanced  our  understanding  of  the  functional  regulation  of  the  voltage  dependent  calcium  channel  CaV1.2  by  the  α2δ-­1  subunit,  and  how  modulation  of  CaV1.2  gating  can  reduce  VT/VF  triggered  by  early  afterdepolarizations  (EADs).  They  have  also  demonstrated  the  effect  of  gabapentinoids  as  CaV1.2  channel  gating  modifiers,  and  with  this  uncovered  their  potential  therapeutic  application  as  AADs.  However,  while  efficacious,  gabapentinoids  also  produce  undesirable  centrally  mediated  side  effects  that  must  be  avoided  in  a  well-­tolerated  chronically  dosed  AAD.  This  goal  can  be  achieved  through  the  design  of  peripherally  restricted  α2δ-­1  ligands,  i.e.,  compounds  that  are  orally  bioavailable  but  not  centrally  penetrant,  which we aim to discover.  In  preliminary  work,  Numerate  has  built  predictive  computational  models  for  binding  to  α2δ-­1  and  for  being  a  substrate  for  the  drug  efflux  pump  P-­glycoprotein  (P-­gp).    These  models  will  allow  us  to  efficiently  identify  compounds that are likely to be peripherally restricted, high-­affinity ligands for the gabapentinoid site on α2δ-­1.  An initial in silico screen of 9 million commercially available compounds identified a series of compounds that  are  predicted  to  be  ligands  for  the  α2δ  channel  subunit,  and  that  also  have  a  high  likelihood  of  being  peripherally restricted. We will select compounds from this screen for testing.   In  this  SBIR  grant  proposal  Numerate  proposes  to  collaborate  with  Drs.  Hrayr  Karagueuzian  and  Riccardo  Olcese  at  the  UCLA  Cardiovascular  Research  Laboratory  in  order  to  (1.)  discover  high-­affinity,  peripherally  restricted  α2δ-­1  ligands,  and  (2.)  demonstrate  their  ability  to  modulate  CaV1.2  channel  gating  and  suppress  EAD-­triggered VT/VF in cell based assays and an isolated intact heart model.