EZH2 inhibitors as endoprosthetic device coatings that induce osteogenesis and promote implant osseointegration

项目摘要/摘要： 随着人口老龄化的加剧和寿命的延长，越来越多的患者需要重建和联合移植。 接受关节置换术或关节置换术的患者数量继续增加，许多患者正在接受关节成形术和手术。 患有严重的骨质疏松症、严重的关节病或骨量减少症等严重的骨质疏松症，以及严重的骨量减少。 阻碍种植体牢固地固定在现有的松质骨上。这会导致种植体骨整合能力差和无菌。 松动、松动和松动需要重新修改许多老年患者的手术方式，因为新的手术需要更多的机会和更多的机会。 治疗性医疗策略将改善植骨、接触和设备的骨整合。 该项目的主要目标是发现组蛋白甲基转移酶的小分子和抑制剂。 AZEST和同系物第二代增强剂(EZH2)表示，它可以直接加入到一种新型钛的表面处理涂层中。 设备与基板。当从基板上释放出细胞时，这些新化合物将不会刺激成骨细胞分化。 骨髓间充质干细胞(MSCs)在植入器/组织移植界面，促进骨组织生长和植入物。 骨整合。梅奥诊所的安德烈·范博士、维宁博士和其他人已经证明了EZH2是一种抑制剂。 通过减少Wnt/β-catenin信号通路的表观遗传学和抑制率来刺激骨形成。 研究人员在最新的提案中描述，如果将EZH2加入到药物中，将不会证明EZH2是一种抑制剂。 羟基磷灰石是钛盘的表面涂层，它将进一步增强人骨髓间充质干细胞的成骨分化能力。 通过相关生物标志物检测和免疫组织化学染色，检测培养皿上培养的细胞。 成功完成本项目第一阶段--SBIR项目的可行性研究工作，将为制定一项针对该项目的项目奠定基础。 开发一种新型药物/装置和产品组合，这将极大地增强种植体的骨整合，并减少 他们需要对手术进行更多的修改，不仅要方便，而且要具有成本效益，同时还要尊重现代制造技术和技术。 准备工作需要外科医生的帮助。他们的亲属需要口服或非肠道给药，以及当地医生。 在电子设备/组织界面上提供骨和促合成代谢的EZH2受体抑制剂，将不会将系统性风险暴露降至最低。 还有毒性，特别是骨髓抑制，观察到了EZH2受体抑制剂的毒性，这些抑制剂目前正在为该药物的开发工作。 癌症的治疗方法。 该项目充分利用了Numerate，Inc.和Dr.Van和Wijnen的优势互补的知识基础和能力基础。 他被广泛地描述了EZH2对骨形成、生长和发育的抑制作用。 在使用钛合金设备的情况下，拥有丰富的测试经验，可以评估MSCS的增长速度和集成能力。 底物。Numerate的研发团队在小分子药物的发现和开发方面经验丰富，并将继续适用。 其基于配体、人工智能驱动的小分子药物设计平台支持EZH2的整体设计和优化。 抑制剂主要用于涂层的整形外科植入物。

Project Summary/Abstract  With  an  aging  population  and  increased  life  span,  the  number  of  patients  requiring  reconstructive  joint  surgeries  or  joint  replacements  continues  to  increase.    Many  patients  undergoing  arthroplasty  procedures  suffer  from  bone  disorders  such  as  osteoporosis,  severe  arthrosis  or  osteopenia,  with  a  bony  matrix  that  impedes firm anchoring of implants to existing bone.  This results in poor implant osseointegration and aseptic  loosening,  and  requires  revision  surgeries  in  many  patients.  The  need  and  opportunity  exists  for  new  therapeutic strategies that improve bone-­implant contact and device osseointegration.  The objective of the proposed project is to discover small molecule inhibitors of the histone methyltransferase  enhancer  of  zeste  homolog  2  (EZH2)  that  can  be  incorporated  in  the  surface  coating  of  a  model  titanium  device substrate.  Upon release from the substrate, these compounds will stimulate osteogenic differentiation  of  mesenchymal  stem  cells  (MSCs)  at  the  device/tissue  interface,  promoting  bone  growth  and  device  osseointegration.    Dr.  Andre  van  Wijnen  of  Mayo  Clinic  and  others  have  demonstrated  that  EZH2  inhibitors  stimulate  bone  formation  by  decreasing  epigenetic  inhibition  of  the  Wnt/β-­catenin  signaling  pathway.    The  research  described  in  the  current  proposal  will  demonstrate  that  EZH2  inhibitors,  when  incorporated  into  hydroxyapatite  surface  coatings  of  titanium  disks,  will  enhance  osteogenic  differentiation  of  human  MSCs  cultured on the disks as measured by relevant biomarkers and immunohistochemical staining.  Successful  completion  of  this  Phase  I  SBIR  feasibility  study  will  form  the  basis  for  a  program  directed  at  the  development of a drug/device combination product that will greatly enhance implant osseointegration, reduce  the  need  for  revision  surgeries,  and  be  convenient  and  cost  effective  with  respect  to  manufacturing  and  preparations  required  by  surgical  staff.    Relative  to  orally  or  parenterally  administered  compounds,  local  delivery  of  bone  pro-­anabolic  EZH2  inhibitors  at  the  device/tissue  interface  will  minimize  systemic  exposure  and  toxicity,  specifically  myelosuppression  observed  for  EZH2  inhibitors  currently  in  development  for  the  treatment of cancer.  The project leverages the complementary knowledge and capabilities of Numerate, Inc. and Dr. van Wijnen’s  laboratory. Dr. van Wijnen has extensively characterized the effects of EZH2 inhibition on bone formation, and  has  significant  experience  with  assays  that  assess  growth  and  integration  of  MSCs  with  titanium  device  substrates. Numerate’s team is experienced in small molecule drug discovery and development, and will apply  its  ligand-­based,  AI-­driven  small  molecule  drug  design  platform  to  the  design  and  optimization  of  EZH2  inhibitors for use in coated orthopedic implants.