Role of nociceptive sensory neuron/mast cell interactions in cutaneous allergic inflammation

项目总结/摘要 特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性皮肤炎性疾病，其特征在于瘙痒（严重瘙痒）， 皮肤瘙痒）、湿疹和对无害环境物质过敏， 全世界20%的儿童。AD的病因学尚不完全清楚，但各种类型的免疫或 结构细胞和多种细胞信号通路被认为有助于皮肤病变的发展 和免疫学异常。皮肤是一个含有大量肥大细胞的复杂器官 细胞（MC）并由丰富的感觉神经纤维（包括“伤害感受器”）组成的复杂网络支配- 由有害或潜在危险刺激激活的感觉神经。最近的研究结果表明， 感受伤害的感觉神经元的亚型，通过重要地影响专门的免疫细胞，可以调节 保护性和致病性反应的发展。最近的其他研究表明， MCs表现出强烈的基因表达，这些基因编码的受体是与Mas-1相关的G蛋白-β偶联受体， （MRGPR）家族（例如，Mrgprb 2：小鼠中P物质[SP]的受体），通过该受体，MC可以 独特地与伤害感受器相互作用。该项目的中心假设是Trpv 1+， Tac 1+（即，产生SP的伤害感受器和Mrgprb 2 + MC在皮肤的发育中起关键作用 与2型皮肤炎症相关的病理学和免疫学异常。这个假设是基于 初步研究结果如下：（1）AD患者皮肤中TRPV 1基因表达增加。(2-（4） 使用AD小鼠模型，其中表皮暴露于粉尘螨提取物（Der f）和 葡萄球菌肠毒素B（SE B）诱导皮炎，其皮肤病理和基因表达模式 与人类AD相似，我们发现：（2）Trpv 1+伤害性感受器和MC，以及 Tac 1基因（编码SP的前体）是claudin 1结构失调、发育 AD样皮肤病变，并产生Der f-β特异性IgG 1和IgE; （4）MC和Mrgprb 2是SP-Ⅱ诱导的皮肤炎症反应所必需的。我们现在希望 为了扩展这些观察，并利用最先进的遗传和细胞技术探索它们的翻译相关性， 在小鼠中进行转移研究，以了解AD发生中伤害感受器/MC交叉对话的机制 皮肤病理、屏障功能受损和免疫异常，并使用创新的成像技术 分析和比较小鼠和人类损伤皮肤中伤害感受器/MC相互作用的方法， AD.我们认为，拟议的研究将提供新的见解，皮肤神经元免疫相互作用， 影响2型皮肤炎症，特别是那些反映SP-β产生肽能之间相互作用的炎症 伤害感受器和MC，在AD小鼠模型和AD患者的病变皮肤中。因此，我们的 这些发现有可能为治疗AD和其他2型皮肤找到新的治疗靶点 紊乱

Project Summary/Abstract  Atopic dermatitis (AD) is a chronic relapsing inflammatory disease of the skin, characterized by pruritus (severe  itching of the skin), eczema, and hypersensitivity to innocuous environmental substances, which affects 10-­ 20% of children worldwide. The etiology of AD is incompletely understood, but various types of immune or  structural cells and multiple cell signaling pathways are thought to contribute to the development of skin lesions  and immunological abnormalities in AD. The skin is a complex organ containing a large population of mast  cells (MCs) and innervated by an intricate network of abundant sensory nerve fibers, including “nociceptors” –  sensory nerves that are activated by harmful or potentially dangerous stimuli. Recent findings suggest that  subtypes of nociceptive sensory neurons, by importantly influencing specialized immune cells, can regulate the  development of both protective and pathogenic responses. Other recent studies have shown that mouse skin  MCs exhibit strong expression of genes encoding receptors in the Mas-­related G protein-­coupled receptors  (MRGPR) family (e.g., Mrgprb2: the receptor for the substance P [SP] in the mouse), through which MCs might  uniquely interact with nociceptors. The central hypothesis of this project is that interactions between Trpv1+,  Tac1+ (i.e., SP-­producing) nociceptors and Mrgprb2+ MCs play a critical role in the development of the skin  pathology and immunological abnormalities associated with type 2 skin inflammation. This hypothesis is based  on the following preliminary findings: (1) TRPV1 gene expression is increased in the skin of AD patients. (2-­4)  Using a mouse model of AD, in which epicutaneous exposure to Dermatophagoides farinae extract (Der f) and  staphylococcal enterotoxin B (SEB) induces a dermatitis whose skin pathology and gene expression pattern  are similar to those in human AD, we found that: (2) Trpv1+ nociceptors and MCs, as well as expression of the  Tac1 gene (encoding the precursor for SP), are required for dysregulation of claudin 1 structure, development  of AD-­like skin lesions, and production of Der f-­specific IgG1 and IgE;; (3) dermal MCs physically interact with  skin SP+ nociceptors;; and (4) MCs and Mrgprb2 are required for SP-­induced skin inflammation. We now wish  to extend these observations and explore their translational relevance by using state-­of-­the-­art genetic and cell  transfer studies in mice to understand the mechanisms of nociceptor/MC cross-­talk in the development of AD  skin pathology, impaired barrier function, and immunological abnormalities, and to use innovative imaging  approaches to analyze and compare nociceptor/MC interactions in lesional skin of mice and in humans with  AD. We think that the proposed studies will provide new insights into skin neuro-­immune interactions that can  influence type 2 skin inflammation, particularly those reflecting interactions between SP-­producing peptidergic  nociceptors and MCs, both in a mouse model of AD and in lesional skin of patients with AD. Accordingly, our  findings have the potential to identify new therapeutic targets for treating AD and perhaps other type 2 skin  disorders.