Mechanistic studies of core Hippo pathway kinases

项目摘要 我们研究的长期目标是了解控制真核生物信号传导的分子机制 途径。 本申请的目的是阐明调节细胞中的核心激酶的原理。 河马通道。Hippo通路在发育、肿瘤发生过程中控制器官大小，并维持其功能。 通过激酶盒的协调活性，包括两种激酶，Mst 1/2和 Lats 1/2和两个辅助蛋白Mob 1和hSalvador。 在目标1中，我们将建立一个分子基础， 了解SARAH结构域蛋白（hSalvador，Mst 1/2和RassF 5）之间的复合物形成， 这些蛋白质是如何调节通路活性的。在目标2中，我们的研究将进一步了解Mst 1/2 激酶活化的作用，并提供上游途径组分和激酶活化之间的机制联系。在Aim中 3.阐明Lats 1和Mst 2活性的分子调控机制。的成果 这项工作将从根本上改变我们对正常和疾病状态下Hippo信号的理解， 刺激细胞和治疗研究的新方向。

PROJECT SUMMARY    The long-­term goal of our research is to understand the molecular mechanisms that control eukaryotic signaling  pathways.  The  objective  of  this  application  is  to  elucidate  the  principles  that  regulate  the  core  kinases  in  the  Hippo pathway. The Hippo pathway controls organ size during development, tumorigenesis, and maintains the  stem-­cell  niche  through  the  coordinated  activity  of  a  kinase  cassette  that  includes  two  kinases,  Mst1/2  and  Lats1/2,  and  two  accessory  proteins,  Mob1  and  hSalvador.  In  Aim  1,  we  will  establish  a  molecular  basis  for  understanding complex formation between SARAH domain proteins (hSalvador, Mst1/2, and RassF5) to inform  on how these proteins regulate pathway activity. In Aim 2, our investigations will further understanding of Mst1/2  activation and provide a mechanistic link between upstream pathway components and kinase activation. In Aim  3 we will elucidate the molecular mechanisms governing the activity of Lats1 and Mst2 activity. Outcomes from  the  proposed  work  will  fundamentally  alter  our  picture  of  Hippo  signaling  in  normal  and  disease  states  and  stimulate new directions of cellular and therapeutic investigation.