Branched chain amino acids in heart failure

总结 心力衰竭（HF）是全球死亡的主要原因，也是患者住院的主要原因 在美国65岁以上。HF患者的5年死亡率仍约为50%。神经激素阻断剂 几十年来一直是HF管理的支柱，但其益处可能已经达到极限。小说 迫切需要针对新途径的治疗。 越来越多的证据表明衰竭的心脏 “发动机燃料不足”，不能适当地使用燃料来满足其代谢需求。 了解如何 心脏在健康和疾病期间处理各种燃料，并找到调节这些途径的方法， 作为一种新的治疗方法，具有很大的前景，可以替代目前的神经激素阻滞。 我们在这里关注的是 支链氨基酸（BCAA）。几十年来，血浆BCAA水平在心脏中升高 失败，并经常预测不良后果。BCAA分解代谢基因的表达最显著 在人类衰竭的心脏中被抑制的信号然而，尽管有这些观察结果，支链氨基酸在心脏中的作用， 失败仍然知之甚少，因此治疗机会仍然不明确。 为 例如，心脏消耗BCAA的程度是正常或受损的心脏功能所需的 不明同样未知的是支链氨基酸催化剂在其他组织中的作用，特别是骨骼肌， 我们已经证明，它在整个生物体中承担了最大份额的BCAA催化剂。 最后， 全面量化人体心脏中的BCAA（和其他代谢物）消耗，原位， 失败和非失败的条件下，从来没有做过。 为了解决这些问题，我们将在这里使用新的 遗传鼠模型;各种类型心力衰竭的非特异性鼠模型;使用人细胞的研究和调查， 组织和血浆，以深入研究支链氨基酸在心力衰竭中的作用。这些高度集中的研究将 阐明BCAA催化剂在心脏功能中的作用，重点关注人类研究。

SUMMARY  Heart failure (HF) is a leading cause of death worldwide, and the leading cause of hospital admissions in patients  over 65 in the US. The five-­year mortality rate for patients with HF remains ~50%. Neurohormonal blockade has  been the mainstay of HF management for decades, but the limits of its benefits have likely been reached. Novel  therapies,  addressing  novel  pathways,  are  direly  needed.  Mounting  evidence  indicates  that  the  failing  heart  is  an  “engine out  of  fuel”  that  fails  to use fuel  appropriately to  satisfy  its  metabolic  demands.  Understanding  how  the heart handles various fuels during health and disease, and finding ways to modulate these pathways, thus  holds  great  promise  as  novel  therapies,  orthologous  to  current  neurohormonal  blockade.  We  focus  here  on  branched chain amino acids (BCAAs). Plasma BCAA levels have been noted for decades to be elevated in heart  failure, and often to predict adverse outcomes. The expression of BCAA catabolic genes is the most significantly  suppressed signature in human failing hearts. Despite these observations, however, the role of BCAAs in heart  failure  remains  poorly  understood,  and  the  therapeutic  opportunities  consequently  remain  ill-­defined.  For  example, the extent to which BCAA consumption by the heart is required for normal or injured cardiac function  is unknown. Similarly unknown is the role of BCAA catabolism in other tissues, in particular the skeletal muscle,  which  we  have  shown  carries  out  the  lion’s  share  of  BCAA  catabolism  in  the  whole  organism.  Finally,  comprehensive  quantification  of  BCAA  (and  other  metabolite)  consumption  in  human  hearts,  in  situ,  in  both  failing  and  nonfailing  conditions,  has  never  been  done.  To  address  these  questions,  we  will  use  here  novel  genetic  murine  models;;  murine  models  of  various  types  of  heart  failure;;  and  investigations  with  human  cells,  tissue, and plasma, to investigate in depth the role of BCAAs in heart failure. These highly focused studies will  elucidate the role of BCAA catabolism in cardiac function, with a strong focus on human studies.