Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies

《项目摘要》/《摘要》 阿尔茨海默氏症(AD)和额颞叶痴呆(FTD)是最常见的神经退行性疾病。 这些疾病可能会导致数以百万计的中国患者患上痴呆症。受这些疾病影响的中国人的数量也越来越多。 据预测，在未来20年内，人类社会的相应成本将翻一番。我们将致力于开发有效的治疗方法，以及新的治疗方法。 生物医学的新方法、新概念、新技术和新的分子生物学靶点是非常需要的。这是一门全新的学科的发现之旅。 一种被称为微核糖核酸(MiRNA)的分子生物学调节器已经给生物学带来了革命性的变化，预计它将成为一项重大技术。 对医学的影响。MmiRNAs，也就是最小的非蛋白质编码的RNAs，可以在转录后调节基因。 在各种生理疾病和病理疾病中都有表达。但越来越多的证据表明，这一点。 在包括阿尔茨海默病在内的几种常见的神经退行性疾病中，调节失调的MmiRNA信号转导系统起着非常重要的作用。 以及FTD。A基因是一种特异的miRNA，名为MmiR-132，此前曾被认为与神经元发育、可塑性、性别和生存能力有关。 最近出现的问题是，在前几个AD的早期阶段，以及FTD和，下调监管最明显的银行。 PSP。它可能与AD的病理有关，包括淀粉样斑块和tau形成的神经原纤维。 我们的研究数据表明，MmiR-132可以保护神经元免受与疾病相关的毒素的伤害，如抗体和。 谷氨酸及其替代物可能是大脑中的一种神经保护物质。许多与谷氨酸相关的基因与牛磺酸有关。 新陈代谢，以及那些对抗神经元和细胞凋亡机制的代谢，一直被预测为直接的MIR- 132是靶点。尽管如此，分子生物学机制是MmiR-132的主要神经保护作用的基础。 至于它的主要神经保护的遗传机制和生理环境，我们还不清楚。这项新项目的总体目标是什么。 为了更好地剖析MIR-132信号，定义其在AD信号和FTD神经元中的重要作用，我们需要研究和研究神经保护机制的特性。 其中，miRNA在人类干细胞和小鼠的淀粉样蛋白和Ttau诱导的神经变性模型中发挥作用。为了实现这一目标 在这一目标中，我们将提出三个具体的目标。一个具体的目标将不会定义人类的共同性和遗传基因的约束。 MIR-132介导的细胞信号转导和神经保护。使用新的神经元可以将细胞与一组来自iPSC的细胞系区分开来。 控制、AD控制和FTD患者，我们希望能够解开miR-132信号，实现其主要的控制目标，并为其独特的目标做出贡献。 导致神经退行性变和疾病的途径，和定义了miR-132蛋白活性、tau蛋白和淀粉样蛋白之间的主要联系。 病理、神经系统脆弱性和死亡。其特定的目标2将不会发展为临床前代谢稳定的疾病。 化合物将用于体内大脑中持续的MmiR-132b替换基因的最新研究。具体的研究目标将为3%。 在两种截然不同的小鼠神经变性模型中，研究MmiR-132神经保护基因的作用机制。 中国提出的这一项目承诺，将对中国监管失调的主要公共融资途径提出重要的新的中国见解。 阿尔茨海默病及其相关的神经病理学研究可能还会证实，miRNA是一种全新的神经保护性药物。 分子适用于AD和FTD的治疗。

Project Summary / Abstract  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  Frontotemporal  Dementia  (FTD)  are  the  most  common  neurodegenerative  disorders  that  lead  to  dementia  in  millions  of  patients.  The  number  of  people  affected  by  these  diseases  and  the  corresponding  cost  to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new  biomedical  approaches,  concepts,  and  molecular  targets  are  critically  needed.  The  discovery  of  a  novel  class  of  molecular  regulators  called  microRNA  (miRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major  impact  on  medicine.  miRNAs,  the  small  non-­protein-­coding  RNAs,  post-­transcriptionally  regulate  gene  expression  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that  dysregulated  miRNA  signaling  plays  an  important  role  in  several  neurodegenerative  diseases,  including  AD  and  FTD.  A  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability,  has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­regulated  in  the  early  stages  of  AD,  as  well  as  FTD  and  PSP.  It  is  associated  with  the  AD  pathology,  including  both  amyloid  plaques  and  tau-­formed  neurofibrillary  tangles.  Our  data  suggest  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Ab  and  glutamate  and  that  its  replacement  might  be  neuroprotective  in  the  brain.  Many  genes  associated  with  tau  metabolism, as  well  as  those  antagonizing neuronal apoptotic  machinery,  have  been predicted  as direct  miR-­ 132  targets.  Nevertheless, the  molecular  mechanism  underlying  the  neuroprotective properties  of  miR-­132,  as  well as the genetic and physiologic context of its neuroprotection, is unknown. The overall goal of this project is  to dissect miR-­132 signaling, define its role in AD and FTD neurons, and investigate neuroprotective properties  of  this  miRNA  in  human  cells  and  mouse  models  of  amyloid  and  tau-­induced  neurodegeneration.  To  achieve  this goal, we propose three Specific Aims. Specific Aim 1 will define the commonality and genetic constraints of  miR-­132-­mediated signaling and neuroprotection. Using neurons differentiated from a panel of iPSC lines from  controls,  AD  and  FTD  patients,  we  will  unravel  miR-­132  signaling,  its  primary  targets  contributing  to  distinct  paths  to  neurodegeneration  and  disease,  and  define  the  links  between  miR-­132  activity,  tau  and  amyloid  pathology, and neuronal vulnerability and death. Specific Aim 2 will develop pre-­clinical metabolically stabilized  compounds  for  the  investigation  of  sustained  miR-­132  replacement  in  the  brain  in  vivo.  Specific  Aim  3  will  investigate  the  mechanisms  of  miR-­132  neuroprotection  in  two  distinct  mouse  models  of  neurodegeneration.  The  proposed  project  promises  to  yield  significant  new  insights  into  the  common  pathways  dysregulated  in  Alzheimer’s  disease  and  related  pathologies  and  may  validate  miRNA  as  a  novel  class  of  neuroprotective  molecules for AD and FTD therapies.