TGF-beta in the Pathology and Development of the Spine

项目摘要。 这项研究的长期和客观目标是为了更好地了解轴心发展过程中通常涉及的信号。 骨骼如此之快，以至于可以模仿正常骨骼发育过程的疗法也可以应用到脊柱上。中国政府融资平台的成员之一。 超家族成员通常会分泌信号转导蛋白，这些蛋白可以调节骨骼发育的许多方面。 维持。可以调节TGFb基因活性的基因多态性和基因突变可能与糖尿病相关。 病理学出现在脊椎上。在此之前，我们和其他人已经展示了如何使用转基因小鼠和新的细胞培养。 使用TGFBR2的模型是脊柱中的主要纤维组织的开发和维护所必需的：包括。 椎间韧带、韧带、韧带和肌腱的纤维肌环。在前一次的融资中取得了很好的效果。 句号表明，TGFb在核盘菌中调节细胞的命运和决定，而核盘菌是核盘菌的先祖。 纸巾在脊柱中的作用。根据已发表的文献和初步的医疗数据，我们提出了TGFb对女性更有利的建议。 纤维状软骨细胞类型的形成，而骨形态发生蛋白有助于软骨形成和椎体的形成。 申请：我们将提出解决以下指导性机制的建议：TGFb通过该机制来规范企业的形成和发展。 此外，我们还将提出解决硬化症这一难题的方法。 再分割是在中轴线骨架的发展过程中产生的。再分割是一个创造空间框架的新过程。 脊椎周围组织的组织结构可以允许运动。重新分割过程中的变化预计也不会改变。 新的背景是细胞可以分化的地方，影响着许可的信号和能力，需要对具有启发性的信号做出反应。 信号表明，我们将管理成对的细胞命运和决策。最后，我们使用了一种新的小鼠模型，并使用了转化生长因子和负载的支架。 两者都是在上一次融资期间发展起来的，我们不会机械地确定转化生长因子对经济的作用和影响。 诱导的椎间盘退变。基于已发表的研究结果和初步研究数据的具体假设将得到进一步检验： 1)TGFb通过一个涉及ERK的非规范的信号转导途径来发挥作用，从而进一步调节SCX基因的表达和表达。 然后，通过SCX基因和SMAD3基因蛋白的合作，以进一步调节脊柱中的纤维细胞分化；;(2)和TGFb。 监管菌核组织的再分割；;和(3)转化生长因子保护和/或修复受到影响的纤维组织。 机械诱导的细胞退化。在这里描述的这些实验将不会解决关于生物的问题。 在中轴线上的开发研究为未来的努力提供了必要的信息和必要的支持，以帮助设计用于治疗的药物。 这是我的脊梁。

Project Summary.  The long-­term objective of this study is to understand signals normally involved in development of the axial  skeleton so that therapies that mimic normal development can be applied to the spine. Members of the Tgfb  superfamily are secreted signaling proteins that regulate many aspects of skeletal development and  maintenance. Polymorphisms and mutations in genes that regulate Tgfb activity have been associated with  pathology in the spine. Previously, we and others showed using genetically engineered mice and cell culture  models that Tgfbr2 is required for development and maintenance of the fibrous tissues in the spine: the  annulus fibrosus of the intervertebral disc, ligaments, and tendon. Results obtained during the previous funding  periods indicate that Tgfb regulates cell fate decisions in the sclerotome, the progenitor of the connective  tissues in the spine. Based on published literature and preliminary data we proposed that Tgfb favors the  formation of fibrous cell types while BMP favors chondrogenesis and formation of the vertebral bodies. In this  application we propose to address the instructive mechanisms whereby Tgfb regulates formation and  maintenance of fibrous tissues in the spine. In addition, we propose to address the problem of sclerotome  resegmentation during development of the axial skeleton. Resegmentation is a process that creates the spatial  organization of tissues in the spine that allow motion. Alterations in resegmentation would be expected to alter  the context in which cells differentiate, affecting permissive signals and competence to respond to instructive  signals that govern pair-­wise cell fate decisions. Finally, using a mouse model and TGF-­ß loaded scaffolds,  both developed in the last funding period, we will determine the role and effects of TGF-­ß on mechanically  induced disc degeneration. Specific hypotheses based on published results and preliminary data will be tested:  1) Tgfb acts through a non-­canonical signaling pathway involving Erk to regulate Scx mRNA expression and  then through cooperation of Scx and Smad3 proteins to regulate fibrous differentiation in the spine;; 2) Tgfb  regulates resegmentation of sclerotome;; and 3) TGF-­ß protects and/or repairs fibrous tissues subjected to  mechanically induced degeneration. The experiments described here will address questions about  development in the axial skeleton and provide information necessary for future efforts to engineer therapies for  the spine.