Osteogenic Niche Biology in Progression and Endocrine Resistance of Bone Metastases

项目摘要： 抗类固醇治疗是ER+乳腺癌和前列腺癌的标准治疗。两 癌症主要转移到骨。雌激素和雄激素也是正常骨的关键介质 生长，稳态，和维持成骨生态位在女性和男性。两种癌症 转移到骨小梁中的成骨/造血小生境。因此，早期骨 前列腺癌和ER+乳腺癌的定殖可能涉及类似的成骨细胞依赖性机制。 成骨龛中的骨祖细胞和成骨细胞主要受ERα和AR的调节， 两种性别。 缺乏这些受体通常会转化为严重的病理性骨状况。因此，任何 针对前列腺癌和ER+乳腺癌的抗类固醇治疗也将不可避免地影响 微环境，即，成骨龛细胞。然而，人们对如何反盗版缺乏了解 类固醇疗法影响成骨龛细胞的生物学，以及这如何影响癌症进展， 进化到治疗抗性。Zhang和罗利实验室都开发了新颖的3D 解决人乳腺癌和前列腺癌细胞相互作用的成骨异型类器官模型 人成骨细胞。此外，新的髂内动脉注射和小鼠颅骨 活体成像模型允许研究骨小梁中成骨龛的直接相互作用， 体内骨。 初步数据表明，抗类固醇治疗可能导致成骨细胞的修复表型， 可能促进癌症进展和治疗抗性的利基。因此，我们的假设是， 类固醇治疗影响成骨生态位，使其成为一种更能促进癌症发生的稳态修复表型。 为此，我们提出了两个具体目标。 具体目标1。为了解决骨成骨龛癌， 使用新的3D成骨类器官在不同类固醇和抗类固醇作用条件下的相互作用 接近。本研究旨在阐明ERα、ERβ和AR在介导雌激素， 雄激素和抗类固醇激素在反应性成骨生态位发生中的作用，它如何影响乳房， 前列腺癌的生物学，以及它如何改变抗前列腺类固醇的治疗效果。具体目标2。解决 成骨龛中抗类固醇（雌激素和雄激素）生物学机制及其如何影响 乳腺癌和前列腺癌在体内的集落起始和进展。使用基因工程小鼠 模型，新的肿瘤移植方法和最先进的活体显微镜，我们将研究 抗类固醇激素治疗对体内成骨生态位的影响及其如何导致内分泌抵抗。的 这项多学科PI提案的总体目标是确定影响成骨生态位生物学的共同机制， 抗类固醇激素治疗期间乳腺和前列腺转移进展的演变。这些途径可能 代表了新的治疗方法的目标。

Project Summary:  Anti-­steroid therapy is standard of care therapy for both ER+ breast cancer and for prostate cancer. Both  cancers metastasize predominantly to bone. Estrogens and androgens are also key mediators of normal bone  growth, homeostasis, and maintenance of the osteogenic niche in both females and males. Both cancers  metastasize to the osteogenic/hematopoietic niche in trabecular bone. Accordingly, the early stage bone  colonization of prostate and ER+ breast cancer may involve similar osteogenic cell-­dependent mechanisms.  The osteoprogenitor and osteoblasts in the osteogenic niche are regulated primarily by ERα and AR actions in  both genders.  Deficiencies these receptors often translate into severe pathological bone conditions. Thus, any  anti-­steroid therapies targeting prostate and ER+ breast cancers will also inevitably affect the  microenvironment, i.e., the osteogenic niche cells. However, there is a lack of understanding of how anti-­ steroid therapies affect the biology of osteogenic niche cells, and how this affects cancer progression and  evolution to therapeutic resistance. The Zhang and Rowley laboratories have both developed novel 3D  osteogenic heterotypical organoid models that addresses human breast and prostate cancer cells interaction  with human osteogenic cells respectively. Moreover, novel intra-­iliac artery injection and mouse calvaria  intravital imaging models have permitted the study of direct interactions with the osteogenic niche in trabecular  bone in vivo.  Preliminary data suggests anti-­steroid therapy may result in a repair phenotype in the osteogenic  niche that may promote cancer progression and therapeutic resistance. Hence, it is our hypothesis that anti-­ steroid therapy affects the osteogenic niche to a more homeostasis-­repair phenotype that is cancer-­promoting.  To address this, we propose two Specific Aims.  Specific Aim 1. To address bone osteogenic niche -­ cancer  interactions in differential steroid and anti-­steroid action conditions using novel 3D osteogenic organoid  approaches. This Aim will address the relative importance of ERα, ERβ, and AR in mediating estrogen,  androgen, and anti-­steroid actions in the genesis of a reactive osteogenic niche, how it affects breast and  prostate cancer biology, and how it alters anti-­steroid therapeutic efficacies. Specific Aim 2. To address  mechanisms of anti-­steroid (estrogen and androgen) biology in the osteogenic niche and how this affects  colony initiation and progression of breast and prostate cancer in vivo. Using genetically engineered mouse  models, novel tumor transplantation approaches and cutting-­edge intravital microscopy, we will examine the  impact of anti-­steroid treatments on the osteogenic niche in vivo and how it leads to endocrine resistance. The  overall goal of this multi-­PI proposal is to identify common mechanisms of osteogenic niche biology that affects  the evolution of breast and prostate metastatic progression during anti-­steroid therapy. These pathways may  represent targets for novel therapeutic approaches.