Modulating Alzheimer's Disease progression by preserving intestinal health.

项目总结/摘要 阿尔茨海默病（AD）是美国第六大死因，估计花费超过 200亿美元/年。在十大死亡原因中，我们几乎没有能力治疗或预防这种疾病。虽然 AD的确切病因仍在研究中，强有力的证据表明全身性疾病的致病作用， 炎症 碧玉实验室和其他实验室已经表明，健康的微生物组对于调节肠道菌群是必不可少的。 炎症最近的一项研究表明，在治疗小鼠时， 长期使用抗生素的AD模型，表明与肠道细菌相关的炎症可以调节 疾病进展。 我的初步数据表明，果蝇肠道的炎性细胞因子到达中枢神经系统， JAK/STAT信号在神经胶质细胞亚群中的作用 减少肠道负荷可以改善这种信号传导，减少聚集 在AD的果蝇模型中，本发明的化合物可抑制AD的形成和神经变性，并改善健康和存活。在这里，我提出了一个机械的 这项研究描绘了肠道炎症到达大脑的信号通路和生理后果。 我的假设是肠道细菌可以诱导细胞因子从肠道分泌到血液中。 类似）血淋巴，促进大脑中淀粉样肽Aβ42的神经退行性过程。我 研究目标将确定肠道应激如何触发炎症信号，并确定炎症的性质。 大脑中的神经胶质细胞。 我将进一步建立这种炎症反应和Aβ之间的联系 斑块，并应用遗传和药物干预，以减少肠道炎症，从而减少 AD模型的表型。 我的导师团队由海因里希碧玉教授组成，他是果蝇肠道和应激信号的专家。 果蝇神经生物学专家Pejmun Haghighi和AD专家Dale Bredesen教授。在他们的引导下， 将发展神经生物学和AD的概念理解，以及技术技能，需要进行 该项目，并建立一个独立的研究计划。 他们的帮助将是非常宝贵的， 过渡到独立作为一个科学家，正如我的职业发展计划中所描述的。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Alzheimer’s  Disease  (AD)  is  the  6th  leading  cause  of  death  in  the  United  States,  and  is  estimated  to  cost  more  than  $200B/year. Uniquely among the top ten causes of death, we have little ability to treat or prevent the disease. Although  the  precise  etiology  of  AD  is  still  under  investigation,  strong  evidence  suggests  a  causative  role  for  systemic  inflammation.  The  Jasper  lab  and  others  have  shown  that  a  healthy  microbiome  is  essential  for  regulating  intestinal  inflammation. A recent study demonstrated reduced Aβ plaque deposition and microglial activity when treating a mouse  AD  model  with  long‐term  antibiotics,  suggesting  that  inflammation  related  to  commensal  bacteria  could  regulate  disease progression.    My  preliminary  data  indicates  that  inflammatory  cytokines  from  the  Drosophila  intestine  reach  the  CNS  and  activate  JAK/STAT  signaling  in  a  subset  of  glial  cells.  Reducing  intestinal  loads  ameliorates  this  signaling,  reduces  aggregate  formation and neurodegeneration in a fly model of AD, and improves health and survival. Here, I propose a mechanistic  study to delineate the signaling pathways and physiological consequences of intestinal inflammation reaching the brain.  My  hypothesis  is  that  commensal  bacteria  can  induce  secretion  of  cytokines  from  the  intestine  into  the  (blood‐ analogous) hemolymph, promoting neurodegenerative processes in brains burdened with the amyloid peptide Aβ42. My  research  aims  will  establish  how  intestinal  stress  triggers  inflammatory  signaling  and  determine  the  nature  of  the  responsive  glial  cells  in  the  brain.  I  will  further  establish  the  connection  between  this  inflammatory  response  and  Aβ  plaques, and apply both genetic and pharmaceutical interventions to reduce intestinal inflammation and thereby reduce  the phenotypes of the AD model.    My  mentoring  team  consists  of  Prof.  Heinrich  Jasper,  an  expert  on  the  Drosophila  intestine  and  stress  signaling,  Prof.  Pejmun Haghighi, an expert on Drosophila neurobiology, and Prof. Dale Bredesen, an expert on AD. With their guidance I  will develop the conceptual understanding of neurobiology and AD, as well as the technical skills, required to carry out  this  project  and  establish  an  independent  research  program.  Their  assistance  will  furthermore  be  invaluable  in  my  transition to independence as a scientist, as described in my career development plan.