KSHV microRNAs in tumor invasion and angiogenesis

卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）是几种癌症的病原体。 尽管高度 尽管积极的抗逆转录病毒治疗，卡波西肉瘤（KS）仍然是AIDS患者的主要癌症。 的 KS的标志性病理特征是过度的血管生成失调和极端的侵袭性 表现为多灶性肿瘤和累及内脏器官。因此，了解分子基础 KSHV-1诱导的血管生成和细胞侵袭可以作为开发新的治疗方法的基础。 接近。我们的美中合作团队由上一轮美中项目资助， 通过1）开发KSHV感染人原发性肝癌的新模型， 间充质干细胞（MSC），其中KSHV诱导血管生成，细胞侵袭，恶性 转化和肿瘤发生密切模仿人类KS肿瘤; 102）证明的基本作用， KSHV microRNAs（miRNAs）在KSHV-miR-3 K6诱导的血管生成和细胞侵袭中的作用; 作为一种促血管生成的miRNA，通过靶向SH 3结构域结合富含谷氨酸的 蛋白（SH 3BGR）激活STAT 3通路; 4）证明KSHV miR-PK 3-PK 5 p促进细胞增殖， 通过靶向G-κ B蛋白偶联受体激酶2（GRK 2）激活AKT信号传导来抑制侵袭。我们建议 扩展这些令人兴奋的发现，目的是进一步剖析分子机制， KSHV miRNAs通过诱导血管生成和细胞侵袭促进肿瘤发生，并探讨其在肿瘤发生中的作用。 这些发现的治疗应用。中心假设是KSHV编码特定的miRNAs 激活血管生成和侵袭途径，从而促进KSHV-HBV诱导的肿瘤发生，结果， 靶向这些途径可以有效地抑制KSHV-HBV诱导的癌症的发展。 我们将确定 介导KSHV-1诱导的血管生成并定义作用机制的KSHV miRNAs（Aim 1）; 鉴定介导KSHV-1诱导的细胞侵袭的KSHV miRNAs，并确定其作用机制（目的2）; 描述了促血管生成和促侵袭性miRNA在肿瘤发生中的作用， 血管生成和侵袭（Aim 3），探讨靶向血管生成和侵袭的治疗应用。 在KSHV-miRNA诱导的肿瘤发生中由KSHV-miRNA激活的侵袭途径（目的4）。 此应用程序将 进一步加强中美两个具有高度互补专业知识的团队的合作努力 加速推进个人难以实现的拟议项目 laboratories.该项目的成果将是非常重要和创新的，因为它们将为 首次明确了KSHV miRNAs在肿瘤血管生成和侵袭中的功能和作用机制 在一个真正的KS模型，并确定新的目标，开发创新的治疗方法。研究 还将建立一种新的由病毒破坏miRNA途径介导的肿瘤发生模式， 为其他癌症的发生提供了新的见解。

Kaposi’s  sarcoma-­associated  herpesvirus  (KSHV)  is  the  etiologic  agent  of  several  cancers.  Despite  highly  active  anti-­retroviral  therapy,  Kaposi’s  sarcoma  (KS)  remains  as  a  dominant  cancer  in  AIDS  patients.  The  hallmark  pathological  features  of  KS  are  excessive  deregulation  of  angiogenesis  and  extreme  invasiveness  manifested as multifocal tumors and involvement of visceral organs. Thus, understanding the molecular basis  of  KSHV-­induced  angiogenesis  and  cell  invasion  could  serve  as  the  basis  for  developing  novel  therapeutic  approaches. Our US-­China collaborative team funded by previous cycle of the US-­China Program has made  significant  progresses  toward  this  goal  by  1)  developing  a  novel  model  of  KSHV  infection  of  human  primary  mesenchymal  stem  cells  (MSCs),  in  which  KSHV  induces  angiogenesis,  cell  invasion,  malignant  transformation and tumorigenesis closely mimicking human KS tumors;; 2) demonstrating the essential roles of  KSHV microRNAs (miRNAs) in KSHV-­induced angiogenesis and cell invasion;; 3) identifying KSHV miR-­K6-­3p  as  a  pro-­angiogenic  miRNA  that  induces  angiogenesis  by  targeting  SH3  domain-­binding  glutamic  acid-­rich  protein (SH3BGR) to activate the STAT3 pathway;; and 4) demonstrating that KSHV miR-­K3-­5p promotes cell  invasion by targeting G-­protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) to activate the AKT signaling. We propose to  extend  these  exciting  discoveries  with  the  objective  to  further  dissect  the  molecular  mechanisms  by  which  KSHV  miRNAs  promote  tumorigenesis  by  inducing  angiogenesis  and  cell  invasion,  and  to  explore  the  therapeutic application of these discoveries. The central hypothesis is that KSHV encodes specific miRNAs  to  activate  angiogenic  and  invasive  pathways  contributing  to  KSHV-­induced  tumorigenesis,  and  as  a  result,  targeting  these  pathways  can  effectively  inhibit  the  development  of  KSHV-­induced  cancers.  We  will  identify  KSHV  miRNAs  that  mediate  KSHV-­induced  angiogenesis  and  define  the  mechanisms  of  action  (Aim  1);;  identify KSHV miRNAs that mediate KSHV-­induced cell invasion and define the mechanisms of action (Aim 2);;  delineate  the  roles  of  pro-­angiogenic  and  pro-­invasive  miRNAs  in  the  development  of  tumors,  and  in  tumor  angiogenesis  and  invasion  (Aim  3);;  and  explore  the  therapeutic  application  of  targeting  angiogenic  and  invasive  pathways  activated  by  KSHV  miRNAs  in  KSHV-­induced  tumorigenesis  (Aim  4).  This  application  will  further reinforce the collaborative efforts of the two US and China teams with highly complementary expertise  to accelerate the advancements of the proposed project that are otherwise difficult to achieve by the individual  laboratories. The results from this project will be highly significant and innovative because they will, for the  first time, define the functions and mechanisms of action of KSHV miRNAs in tumor angiogenesis and invasion  in a genuine KS model, and identify novel targets for developing innovative therapeutic approaches. The study  will also establish a novel paradigm of oncogenesis mediated by viral subversion of the miRNA pathway, thus  providing insights into the oncogenesis of other cancers.