YAP1, neointima formation, and blood pressure regulation

项目总结： -- 血管平滑肌细胞(VSMC)的表型调控机制是研究多发性血管内皮细胞瘤发病机制的中心环节。 疾病。在血管成形术后、再狭窄和动脉粥样硬化中，血管平滑肌细胞可能获得一种增殖性/迁移性血管。 表型导致新生内膜的形成。相比之下，高血压在很大程度上是由血管内皮细胞增加引起的。 阻力也被归因于VSMC收缩和血管重构的夸大。这是关键因素的识别。 参与者们表示，监管VSMC的扩散和收缩问题，对于进一步了解这些潜在问题至关重要。 VSMC驱动的血管内壁治疗疾病的机制也有助于开发新的治疗方法。 此前已经证明，转录和辅助因子YAP1(YAP1)促进VSMC的生长。 增殖。到目前为止，YAP1基因在体内新生内膜形成过程中的重要作用和潜在的调控机制尚不清楚。 此外，最近的全基因组生物遗传研究协会(GWAS)发现，这是一种单一的功能丧失。 YAP1基因座位上的核苷酸多态性(SNP)表明，该基因意外地与低血脂相关。 压力，这表明YAP1在控制血压和监管方面扮演了一个全新的角色。但这项提议的总体目标是。 为了更好地确定YAP1基因在调节血管平滑肌细胞增殖和血管收缩/高血压方面的重要作用。这是一个新颖的发现。 本提案中提供的初步数据将包括：1)动脉损伤后YAP1基因表达上调，与之相关。 随着VSMC在体内的增殖，(2)YAP1与茶叶结构域转录因子1(TEAD1)联合诱导。 血小板衍生生长因子受体β1(PDGFRb)，是一种可能的新的靶基因，调节血管平滑肌细胞的生长。 表型，3)SM特异性的YAP1基因敲除小鼠表现出低血压的表型，对基因敲除的反应减弱。 血管收缩因子在孤立的血管中起作用，4)在血管内皮细胞中沉默YAP1基因，抑制蛋白酪氨酸激酶Cα(PrKCa RNA1)。 信号转导功能受损的肌动蛋白聚合，这是VSMC收缩的关键因素。有三个具体的目标。 提出了一种方法来检验新的中央动脉假说，即YAP1基因诱导VSMC增殖，并通过收缩来驱动新生内膜。 K99的目的是：1.检验假说，即YAP1诱导PDGFRb升高的假设。 促进VSMC的增殖，增强损伤诱导的血管内膜新生血管的形成。 假说是YAP1激活信号通路，促进肌动蛋白聚合，从而增强VSMC。 收缩。NR00的目标是3.检验第一个假说：VSMC表达YAP1是实验性高血压的基础。 这项拟议中的研究计划的完成将为监管VSMC表型的机制提供全新的见解。 调节血压和调节血压的调控机制将决定抑制YAP1基因是否仍是一种极具吸引力的新型治疗药物。 改善闭塞性血管疾病和高血压的战略。提供额外的概念和技能。 在K99第一阶段期间，与高血压相关的研究项目的试验性培训课程将有助于鼓励申请者追求更高的目标。 独立的职业生涯规划，并在R00的第一阶段，将这份提案转化为一份R01版本的应用程序。

PROJECT SUMMARY    Vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic modulation is central to the etiologies of multiple vascular wall  diseases.  In  post-­angioplasty  restenosis  and  atherosclerosis,  VSMCs  acquire  a  proliferative/migratory  phenotype  leading  to  neointima  formation.  In  contrast,  hypertension  is largely  caused  by  increased  vascular  resistance that is attributed to exaggerated VSMC contraction and vascular remodeling. Identification of the key  players  that  regulate  VSMC  proliferation  and  contraction  is  critical  for  further  understanding  of  the  underlying  mechanisms of VSMC-­driven vascular wall diseases and also for developing novel therapeutic approaches. We  have previously demonstrated that the transcription co-­factor yes-­associated protein 1 (YAP1) promotes VSMC  proliferation.  Yet,  the  role  and  underlying  mechanisms  of  YAP1  in  neointima  formation  in  vivo  remain  unclear.  Furthermore,  recent  genome-­wide  association  studies  (GWAS)  have  identified  a  loss-­of-­function  single  nucleotide  polymorphism  (SNP)  in  YAP1  gene  locus  that  was  unexpectedly  associated  with  lower  blood  pressure, suggesting a novel role of YAP1 in blood pressure regulation. The overarching goal of this proposal is  to  determine  the  role  of  YAP1  in  regulating  both  VSMC  proliferation  and  contraction/hypertension.  Novel  preliminary  data  in  this  proposal  include  1)  YAP1  expression  is  upregulated  after  arterial  injury  and  correlates  with VSMC proliferation in vivo,  2) YAP1, in association with TEA domain transcription factor 1 (TEAD1), induces  platelet-­derived growth factor receptor beta (PDGFRb), a putative novel YAP1 target gene that regulates VSMC  phenotype, 3) SM-­specific Yap1 knockout mice exhibit a hypotensive phenotype and an attenuated response to  vasoconstrictors in isolated vessels, and 4) silencing YAP1 in VSMCs inhibited protein kinase C alpha (PRKCa)  signaling  and  impaired  actin  polymerization,  which  are  key  for  VSMC  contraction.  Three  specific  aims  are  proposed to test the central hypothesis that YAP1 induces VSMC proliferation and contraction to drive neointima  formation  and  hypertension,  respectively.  K99  Aim  1.   Test  the  hypothesis  that  YAP1  induces  PDGFRb  to  promote  VSMC  proliferation  and  enhance  injury-­induced  neointima  formation  in  vivo.  R00  Aim  2.  Test  the  hypothesis  that  YAP1  activates  PRKCa  signaling  and  promotes  actin  polymerization  to  enhance  VSMC  contraction. R00 Aim 3. Test the hypothesis that VSMC-­expressed YAP1 underlies experimental hypertension.  Completion of the proposed studies will provide novel insights into the mechanisms regulating VSMC phenotypic  modulation and blood pressure regulation and will determine if inhibiting YAP1 is an attractive novel therapeutic  strategy  for  ameliorating  both  occlusive  vascular  diseases  and  hypertension.  Additional  conceptual  and  experimental  training  in  hypertension-­related  research during  the  K99  phase  will  help the applicant  pursue  an  independent career and transform this proposal into an R01 application during the R00 phase.