YAP1, neointima formation, and blood pressure regulation

YAP1、新内膜形成和血压调节

• 批准号: 10040710
• 负责人: Islam Osman
• 金额: $ 12.29万
• 依托单位: AUGUSTA UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-08-05 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10040710
• 关键词: Acetates; Actins; Angioplasty; Angiotensin II; Animal Model; Antihypertensive Agents; Arterial Injury; Atherosclerosis; Attenuated; Biological Assay; Blood Pressure; Blood Vessels; Cardiovascular Diseases; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Collaborations; Data; Deoxycorticosterone; Disease; Etiology; Exhibits; Genes; Genetic Transcription; Goals; Hypertension; Impairment; In Vitro; Infusion procedures; Injury; Knockout Mice; Luciferases; Measures; Mediating; Muscle Contraction; PRKCA gene; Pharmacology; Phase; Phenotype; Platelet-Derived Growth Factor; Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor; Prevention; Proteins; Regulatory Pathway; Reporter; Research; Resistance; Role; Signal Transduction; Single Nucleotide Polymorphism; Smooth Muscle; Smooth Muscle Myocytes; Sodium Chloride; Structure; Telemetry; Testing; Training; Transgenic Animals; United States; Vascular Diseases; Vascular Smooth Muscle; Vascular remodeling; Vascular resistance; Vasoconstrictor Agents; base; beta Actin; blood pressure reduction; blood pressure regulation; career; genome wide association study; genomic locus; in vivo; indexing; inhibitor/antagonist; insight; loss of function; mouse model; neointima formation; novel; novel therapeutic intervention; novel therapeutics; polymerization; receptor; response; restenosis; transcription factor; translational approach; vascular smooth muscle cell proliferation

PROJECT SUMMARY    Vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic modulation is central to the etiologies of multiple vascular wall  diseases.  In  post-­angioplasty  restenosis  and  atherosclerosis,  VSMCs  acquire  a  proliferative/migratory  phenotype  leading  to  neointima  formation.  In  contrast,  hypertension  is largely  caused  by  increased  vascular  resistance that is attributed to exaggerated VSMC contraction and vascular remodeling. Identification of the key  players  that  regulate  VSMC  proliferation  and  contraction  is  critical  for  further  understanding  of  the  underlying  mechanisms of VSMC-­driven vascular wall diseases and also for developing novel therapeutic approaches. We  have previously demonstrated that the transcription co-­factor yes-­associated protein 1 (YAP1) promotes VSMC  proliferation.  Yet,  the  role  and  underlying  mechanisms  of  YAP1  in  neointima  formation  in  vivo  remain  unclear.  Furthermore,  recent  genome-­wide  association  studies  (GWAS)  have  identified  a  loss-­of-­function  single  nucleotide  polymorphism  (SNP)  in  YAP1  gene  locus  that  was  unexpectedly  associated  with  lower  blood  pressure, suggesting a novel role of YAP1 in blood pressure regulation. The overarching goal of this proposal is  to  determine  the  role  of  YAP1  in  regulating  both  VSMC  proliferation  and  contraction/hypertension.  Novel  preliminary  data  in  this  proposal  include  1)  YAP1  expression  is  upregulated  after  arterial  injury  and  correlates  with VSMC proliferation in vivo,  2) YAP1, in association with TEA domain transcription factor 1 (TEAD1), induces  platelet-­derived growth factor receptor beta (PDGFRb), a putative novel YAP1 target gene that regulates VSMC  phenotype, 3) SM-­specific Yap1 knockout mice exhibit a hypotensive phenotype and an attenuated response to  vasoconstrictors in isolated vessels, and 4) silencing YAP1 in VSMCs inhibited protein kinase C alpha (PRKCa)  signaling  and  impaired  actin  polymerization,  which  are  key  for  VSMC  contraction.  Three  specific  aims  are  proposed to test the central hypothesis that YAP1 induces VSMC proliferation and contraction to drive neointima  formation  and  hypertension,  respectively.  K99  Aim  1.   Test  the  hypothesis  that  YAP1  induces  PDGFRb  to  promote  VSMC  proliferation  and  enhance  injury-­induced  neointima  formation  in  vivo.  R00  Aim  2.  Test  the  hypothesis  that  YAP1  activates  PRKCa  signaling  and  promotes  actin  polymerization  to  enhance  VSMC  contraction. R00 Aim 3. Test the hypothesis that VSMC-­expressed YAP1 underlies experimental hypertension.  Completion of the proposed studies will provide novel insights into the mechanisms regulating VSMC phenotypic  modulation and blood pressure regulation and will determine if inhibiting YAP1 is an attractive novel therapeutic  strategy  for  ameliorating  both  occlusive  vascular  diseases  and  hypertension.  Additional  conceptual  and  experimental  training  in  hypertension-­related  research during  the  K99  phase  will  help the applicant  pursue  an  independent career and transform this proposal into an R01 application during the R00 phase.

项目摘要    血管平滑肌细胞 (VSMC) 表型调节是多血管壁病因的核心  疾病。  在血管成形术后再狭窄和动脉粥样硬化中，VSMC 获得增殖/迁移能力  导致新内膜形成的表型。  相比之下，高血压很大程度上是由于血管紧张素增加引起的。  阻力归因于 VSMC 过度收缩和血管重塑。 密钥的识别  调节 VSMC 增殖和收缩的参与者对于进一步了解潜在的机制至关重要  VSMC 驱动的血管壁疾病的机制，以及开发新的治疗方法。 我们  先前已证明转录辅助因子 yes 相关蛋白 1 (YAP1) 促进 VSMC  增殖。  然而，YAP1 在体内新内膜形成中的作用和潜在机制仍不清楚。  此外，最近的全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了一种功能丧失的单  YAP1 基因位点的核苷酸多态性 (SNP) 意外地与较低的血液相关  压力，表明 YAP1 在血压调节中具有新的作用。 该提案的总体目标是  确定 YAP1 在调节 VSMC 增殖和收缩/高血压中的作用。  小说  本提案中的初步数据包括 1) YAP1 表达在动脉损伤后上调并与之相关  与 VSMC 体内增殖有关，2) YAP1 与 TEA 域转录因子 1 (TEAD1) 相关，诱导  血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRb)，一种假定的调节 VSMC 的新型 YAP1 靶基因  表型，3) SM 特异性 Yap1 敲除小鼠表现出低血压表型和减弱的反应  孤立血管中的血管收缩剂，以及 4) 沉默 VSMC 中的 YAP1 抑制蛋白激酶 C α (PRKCaα)  信号传导和肌动蛋白聚合受损，这是 VSMC 收缩的关键。  三个具体目标是  建议测试 YAP1 诱导 VSMC 增殖和收缩以驱动新内膜的中心假设  分别是形成和高血压。  K99 目标 1. 检验 YAP1 诱导 PDGFRb 的假设  促进 VSMC 增殖并增强体内损伤诱导的新内膜形成。  R00 目标 2. 测试  假设 YAP1 激活 PRKCa 信号传导并促进肌动蛋白聚合以增强 VSMC  收缩。 R00 目标 3. 测试 VSMC 表达的 YAP1 是实验性高血压的基础这一假设。  完成拟议的研究将为调节 VSMC 表型的机制提供新的见解  调节和血压调节，并将确定抑制 YAP1 是否是一种有吸引力的新型治疗方法  改善闭塞性血管疾病和高血压的策略。  额外的概念和  K99 阶段高血压相关研究的实验培训将帮助申请人追求  独立职业生涯，并在 R00 阶段将此提案转化为 R01 申请。