Mre11-Dependent DNA Damage Responses in Breast Cancer Pathogenesis

项目摘要摘要： Mre11-Rad50-Nbs1复合体是一种多效性DNA双链断裂传感器，它可以促进自动取款机的发展。 信号，细胞周期，检查点，激活，激活和修复DNA。我们最近的研究表明，Mre11基因是必不可少的。 在一种新的乳腺癌小鼠模型中，肿瘤抑制基因和DNA损伤反应基因(DDR)的成分。 途径基因缺乏症也有报道，在人类基因三倍于阴性的基因中，有相当一部分是阴性的。 (雌激素/孕激素受体为阴性，HER2为非扩增)与乳腺癌(TNBC)有关，其中包括。 其特点是染色体不稳定的猖獗，以及几乎所有人对P53基因通路的普遍失活。 在这个项目中，我们将进一步研究Mre11介导的肿瘤抑制基因在由发起的TnBC小鼠模型中的重要作用。 C-Myc基因过度表达、Rb1基因缺失、P53基因缺失。为了进一步研究Mre11基因的生物学效应，我们将对其进行分析。 在对癌基因诱导的DNA损伤的反应中，缺陷会影响细胞周期和检查点的激活。时间会过去。 DNA损伤的显微镜扫描以及细胞周期和状态转换的显微镜扫描将不会在癌前病变和原发癌中进行。 乳腺和上皮细胞。我们的目标是2，我们将不再使用单个细胞和全基因组测序技术来进一步量化其随机性。 染色体异常是指在原癌基因诱导的乳腺癌复制和应激反应过程中积累的DNA。 上皮细胞。Mre11基因缺失和/或P53基因缺失对不同肿瘤的染色体不稳定性和表型的影响不同。 我们还将分析肿瘤发生的各个阶段。在目标3中，我们将研究Rb1/P53缺陷的Mre11基因突变。 小鼠TnBC模型用于测量对肿瘤潜伏期的影响。基因表达改变，基因组改变疤痕特征。 与BRCA1的签名相比，与Mre11基因缺陷和乳腺癌相关的疾病将无法确定。 不足。我们将对DDR途径抑制剂的药理学研究小组进行测试，以确定是否有靶向的合成药物。 Mre11基因缺陷的致命漏洞。总而言之，这个新的项目报告将为我们提供对P53独立基因的更多洞察。 Mre11介导的肿瘤抑制、检测和识别分子生物学信号和治疗肿瘤的机制 Mre11基因缺陷对乳腺癌的易感性很高。

Project Summary Abstract  The Mre11-­Rad50-­Nbs1 complex is a pleiotropic sensor of DNA double strand breaks that promotes ATM  signaling, cell cycle checkpoint activation, and DNA repair. We have recently shown that Mre11 is an essential  component of the tumor suppressive DNA damage response (DDR) in a murine model of breast cancer. Mre11  pathway deficiency has also been reported in a significant fraction of human triple negative  (estrogen/progesterone receptor negative, HER2 non-­amplified) breast cancers (TNBC), which are  characterized by rampant chromosomal instability and nearly universal inactivation of the p53 pathway. In this  project, we will investigate a role for Mre11-­mediated tumor suppression in murine models of TNBC initiated by  c-­Myc overexpression, Rb1 deletion, and/or p53 deficiency. In Aim 1, we will analyze the effect of Mre11  deficiency on cell cycle checkpoint activation in response to oncogene-­induced DNA damage. Time lapse  microscopy of DNA damage and cell cycle state transitions will be performed in preneoplastic primary  mammary epithelial cells.  In Aim 2, we will use single cell whole genome sequencing to quantify stochastic  chromosomal aberrations that accumulate during oncogene-­induced replication stress in primary mammary  epithelial cells. The effect of Mre11 and/or p53 deficiency on the chromosomal instability phenotype at different  stages of tumorigenesis will be analyzed. In Aim 3, we will engineer Mre11 mutations in a Rb1/p53-­deficient  murine TNBC model to measure effects on tumor latency. Gene expression and genomic scar signatures  associated with Mre11 deficient breast cancers will be determined, and compared to signatures of Brca1  deficiency. A panel of pharmacological DDR pathway inhibitors will be tested to identify targetable synthetic  lethal vulnerabilities of Mre11 deficiency. Collectively, this project will provide insight into p53-­independent  mechanisms of Mre11-­mediated tumor suppression, and identify molecular signatures and therapeutic  susceptibilities of Mre11 deficient breast cancer.