Targeting TERT in Melanoma

项目总结： 黑色素瘤是一种毁灭性的癌症，其转移性癌症的五年平均生存率低于15%。这是令人兴奋的。 针对BRAF突变的黑色素瘤的新的治疗方法已经出现，但NRAS的突变的黑色素瘤的治疗方法仍在继续。 预后不佳，治疗选择有限。即使是最新的靶向治疗和免疫治疗，也是如此。 有很大比例的患者没有受益和/或经历疾病的进展。他们特别是大约30%的患者。 在所有黑色素瘤患者中，他们的肿瘤发生了新的NRAS癌基因突变，并发现了那些可能发生突变的患者。 除了目前的治疗方法外，他们的治疗选择有限，预后也很差。他们正在开发有效的治疗方法。 馅饼对NRAS基因突变型黑色素瘤和克服对BRAF/MEK基因抑制药物的耐药性是最大的免疫缺陷之一。 重要性在黑色素瘤中起作用。 识别NRAS驱动的黑色素瘤病毒中存在的漏洞，对于为这一疾病设计有效的药物治疗方案至关重要。 在肿瘤方面，据了解，目前还没有直接或间接抑制突变基因NRAS的药物。这些突变发生在TERT基因的启动子中。 (端粒酶的催化亚基)在大约70%的黑色素瘤中发现，这是最常见的。 这是一种常见的癌症。我们的研究团队进行的一项初步临床研究表明，黑色素瘤是一种常见的癌症。 对TERT高度上瘾的人，因为TERT的耗尽或抑制作用会导致惊人的细胞死亡和快速的细胞凋亡。 支持这一假说的人认为，TERT在黑色素瘤中发挥着关键的作用，它构成了一个令人信服的假说。 获得新的治疗方法。这项新提案的主要目标是进一步确立靶向TERT基因治疗黑色素瘤的有效率，更不用说了。 并与其他一些前景看好的治疗方法相结合。这是实现这一目标的必然结果，我们将对这一目标的主要贡献进行剖析。 TERT有助于黑色素瘤的生存和进展。在目标1中，我们将提出对其进行系统的研究和解剖。 TERT的端粒依赖基因和非独立基因作用的缺失与黑色素瘤的进展和患者的生存密切相关。 特别关注的是NRAS突变的黑色素瘤，这是一种急需新的治疗方法的疾病。到目前为止，还没有发现新的治疗方法。 已经系统地探索了TERT对黑色素瘤的抑制作用、临床前治疗和患者来源的异种移植治疗模型。 特别是与其他治疗方法的结合。在目标2中，我们将致力于解决这一新的知识鸿沟-- 将基于TERT的新型药物治疗方法与前景看好的新型抗黑色素瘤药物治疗相结合，取得了良好的疗效。 包括线粒体膜新陈代谢的抑制剂和免疫疗法。我们可以预期，这项提议的计划是有效的。 这将使我们能够：(I)机械地确定端粒依赖的基因和端粒的主要贡献率-- TERT在黑色素瘤中的独立作用；;(II)将为NRAS和突变体开发一种新颖的联合治疗策略。 黑色素瘤和黑色素瘤对药物治疗耐药；;(III)将提供可操作的药物信息，这些信息将不会指导药物设计。 在这一新颖的、基于TERT的联合疗法中，旨在预防和克服药物耐药性、癌症和癌症。 提高治疗反应的耐久性，延长患者的存活率，对黑色素瘤患者有好处。此外，我们可以预期。 这将为我们的研究铺平道路，为其他具有TERT基因和/或RAS基因突变的癌症提供新的新的治疗方法。 加大了我们这项提议的潜在影响。

Project Summary   Melanoma is a devastating disease, with five-­year survival rates for metastatic disease under 15%.  Exciting  new therapies have emerged for BRAF-­mutant melanoma, but NRAS mutant melanoma continues to have  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.    Even  with  the  newest  targeted-­  and  immuno-­therapies,  a  large percent of patients does not benefit and/or experience disease progression.   In particular, the ~30%  of  melanoma  patients  whose  tumors  have  mutations  in  the  NRAS  oncogene,  and  those  who  become  re-­ sistant to current therapies, have limited treatment options and poor prognosis.  Developing effective thera-­ pies  for  NRAS  mutant  melanoma  and  overcoming  resistance  to  BRAF/MEK  inhibition  is  of  utmost  im-­ portance in melanoma.    Identifying vulnerabilities in NRAS-­driven melanomas is critical to design effective treatments for this class  of tumors, as there are currently no drugs to directly inhibit mutant NRAS.  Mutations in the TERT promoter,  (the catalytic subunit of Telomerase) are found in approximately 70% of melanomas, constituting the most  frequent  genetic  alteration  in  this  cancer.    Preliminary  studies  by  our  team  indicate  that  melanomas  are  highly addicted to TERT, as depletion or inhibition of TERT causes striking and rapid apoptosis.  These data  support the hypothesis that TERT plays a critical role in melanoma and constitutes a compelling tar-­ get for therapy.  The goal of this proposal is to establish the efficacy of targeting TERT in melanoma, alone  and in combination with other promising therapies.  A corollary of this goal is to dissect the contribution of  TERT to melanoma survival and progression. In Aim 1, we propose to systematically dissect the contribu-­ tion  of  TERT’s  telomere-­dependent  and  -­independent  roles  for  melanoma  progression  and  survival,  with  particular focus on NRAS-­mutant melanoma, which is in urgent need of new therapies.   To date no group  has systematically explored TERT inhibition in melanoma pre-­clinical and patient-­derived xenograft models,  particularly  in  combination  with  other  therapies.    In  Aim  2  we  will  address  this  gap  in  knowledge  by  as-­ sessing the efficacy of combining novel TERT-­based approaches with promising anti-­melanoma therapies,  including inhibitors of mitochondrial metabolism and immunotherapies.  We expect that the proposed work  will  enable  us  to:  i)  Mechanistically  determine  the  contribution  of  telomere-­dependent  and  telomere-­ independent  functions  of  TERT  in  melanoma;;  ii)  Develop  novel  combination  strategies  for  NRAS  mutant  melanoma and melanomas resistant to therapy;; iii) Provide actionable information that will guide the design  of novel, TERT-­based combination therapies aimed at preventing and overcoming drug resistance, and en-­ hancing  the  durability  of  responses  and  survival  benefits  for  melanoma  patients.    Additionally,  we  expect  that our studies will pave the way for novel treatments for other cancers with TERT and/or RAS mutations,  heightening the potential impact of our proposal.