A Phase I safety & immunogenicity study of an HPV16-specific therapeutic protein, TA-CIN, administered intratumorally with chemoradiation in patients with cervical cancer stratified by HPV16 infection

项目摘要/摘要：目前IIB-IVA期宫颈癌的护理标准包括。 化疗药物顺铂联合局部放射治疗。然而，大多数患者的前五年生存率较低。 IIB-IVA期宫颈癌患者的比例约为30%，这表明需要一个额外的综合治疗策略。 免疫疗法)是改善患者预后的必要手段。我们最近发现，化疗需要顺铂。 放射治疗可能会诱导肿瘤局部树突状细胞的短暂聚集，从而创造一个新的机会之窗。 其中瘤内注射蛋白质/多肽和抗原可以有效地抑制肿瘤的发生和扩大局部肿瘤。 抗原特异性的CD8+T细胞，正在引导人们获得协同的治疗和抗肿瘤的效果。此外，这一新的组合。 治疗导致肿瘤中免疫抑制的间质细胞产生抗原性多肽，从而导致肿瘤的发生。 因此，他们很容易受到抗原特异的CD8+T细胞介导的细胞杀伤的影响。加在一起，这可能会导致更有效的结果。 抗原特异的CD8+CD8+T细胞参与免疫应答和抗肿瘤效应。TTA-CIN是一种新的融合蛋白。 由HPV16、L2-E7-E6和HPV16组成，作为一种可过滤的蛋白质聚集物使用，以促进人类抗原的摄取。 展示细胞。这是因为宫颈癌患者很难接受注射治疗，而同步放化疗则是最好的治疗方法。 IIB-IVA期宫颈癌的标准护理方案，我们将继续为IIB-IVA期宫颈癌患者接种疫苗。 CIN在他们最新的放化疗期间接受了治疗。几项最新的临床试验表明，TA-CIN具有非常出色的安全性。 简介。随着最近一种新型抗PD-1抗体Pembrolizumab的获得批准，Pembrolizumab将用于治疗晚期宫颈癌。 我们将继续评估ITT、TA-CIN的疫苗接种方案，并辅之以免疫检查站、封锁和治疗方案，以期实现这一目标。 在一种全新的自发性宫颈阴道癌的临床前治疗中，增强了患者的免疫功能和治疗反应。 模型。本研究的具体目的是：(1)评价新诺明在给药过程中的安全性。 HPV16(+)或HPV16(-)的宫颈癌患者需要放化疗；;(2)是HPV16的特征。 在宫颈癌IIB-IVA期，E6/E7特异性T细胞介导的免疫应答和L2特异性体液免疫应答。 患者接受了TA-;的免疫接种(3)，以确定他们的免疫干细胞亚群是否正在向肿瘤周围渗透。 Bed是HPV16相关临床分期IIB-IVA中PPD-1和PPD-L1的局部表达，以及肿瘤细胞和死亡细胞的凋亡。 宫颈癌患者正在接受;疫苗接种；HPV16(+)和HPV16(+)是抗原特异性的。 CD8+T细胞介导的免疫应答和抗肿瘤治疗作用在一种自发性的HPV16 E6/E7-中被证实。 表达宫颈阴道癌的动物模型采用TIA-TA-CIN治疗，接种疫苗后接种疫苗，或不设置检查站。 封锁和治疗。总而言之，这项新的提议利用了诱导的暂时允许的肿瘤和微环境。 通过化疗和提高临床级甲氨蝶呤的可获得性，可能会增强HPV特异性免疫应答和免疫应答。 抗肿瘤药物对宫颈癌患者的IIB-IVA期疗效显著。这一研究可能会导致人们找到一种新的、安全的免疫疗法。 补充放化疗，这不仅对宫颈癌患者有好处，而且可能也是预防癌症的有效手段。 其他与HPV相关的恶性肿瘤。

Project  Summary/Abstract:  The  current  standard-­of-­care  for  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  includes  the  chemotherapeutic drug, cisplatin, in conjunction with local radiotherapy. However, the five-­year survival in most  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  is  ~30%,  suggesting  that  an  additional  treatment  strategy  (e.g.  immunotherapy) is needed to improve patient outcomes. We recently found that chemotherapy with cisplatin or  radiotherapy induce a transient accumulation of dendritic cells in tumor loci that creates a window-­of-­opportunity  wherein  intratumoral  (i.t.)  protein/peptide  antigen  administration  can  effectively  prime  and  expand  local  tumor  antigen-­specific CD8+ T cells, leading to synergistic therapeutic antitumor effects. Furthermore, this combination  treatment leads to the presentation of antigenic peptide by immunosuppressive stromal cells of the tumor, which  are  thus  rendered  susceptible  to  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  killing.  Together,  this  results  in  potent  antigen-­specific  CD8+  T  cell  immune  responses  and  antitumor  effects.  TA-­CIN  is  a  tandem  fusion  protein  composed  of  HPV16  L2-­E7-­E6  and  is  administered  as  a  filterable  aggregrate  to  promote  uptake  by  antigen-­ presenting cells. Because cervical cancer is accessible to injection and concurrent chemoradiation serves as the  standard care for stage IIB-­IVA cervical cancer, we will vaccinate stage IIB-­IVA cervical cancer patients with TA-­ CIN  i.t.  during  their  chemoradiotherapy.  Several  clinical  trials  indicate  that  TA-­CIN  has  an  outstanding  safety  profile.  With  the  recent  approval  of  an  anti-­PD-­1  antibody,  Pembrolizumab,  to  treat  advanced  cervical  cancer,  we  will  evaluate  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  concomitant  immune  checkpoint  blockade  therapy  to  achieve  enhanced  immune  and  therapeutic  responses  in  a  novel  spontaneous  cervicovaginal  carcinoma  preclinical  model.  The  Specific  Aims  of  this  study  are  to  (1)  evaluate  the  safety  of  TA-­CIN  i.t.  administration  during  chemoradiation  in  patients  with  stage  IIB-­IVA  HPV16(+)  or  HPV16(–)  cervical  cancer;;  (2)  characterize  HPV16  E6/E7-­specific  T  cell-­mediated  and  L2-­specific  humoral  immune  responses  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  i.t.  vaccinated  with  TA-­CIN;;  (3)  determine  the  subset  population  of  immune  cells  infiltrating  the  tumor  bed,  local  expression  of  PD-­1  and  PD-­L1,  and  apoptotic  tumor  cell  death  in  HPV16-­associated  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients  receiving  i.t.  TA-­CIN  vaccination;;  and  (4)  characterize  the  HPV16(+)  antigen-­specific  CD8+  T  cell-­mediated  immune  responses  and  therapeutic  antitumor  effects  in  a  spontaneous  HPV16  E6/E7-­ expressing  cervicovaginal  carcinoma  model  treated  with  i.t.  TA-­CIN  vaccination  with  or  without  checkpoint  blockade  treatment.  In  sum,  this  proposal  exploits  the  temporally-­permissive  tumor  microenvironment  induced  by chemoradiation and the availability of clinical-­grade TA-­CIN to potentially enhance HPV-­specific immunity and  antitumor  effects  in  stage  IIB-­IVA  cervical  cancer  patients.  This  may  lead  to  a  safe  new  immunotherapy  to  complement chemoradiation, which not only benefits cervical cancer patients, but may also be effective against  other HPV-­associated malignancies.