New Computational Systems Biology Methods for Modeling Gene Regulatory Circuits

项目总结/摘要 细胞状态转换（即从多能性到定型，从复制性到静止性等）要求 数千个基因的协调调控。从治疗上来说，利用这些转变 例如，自体干细胞治疗已成功用于治疗癌症， 再生医学和癌症治疗等等。虽然一些关键的监管开关是 众所周知，该领域缺乏对控制这些转换的基因组电路的系统级理解， 这是知情的临床干预的关键信息。在这里，我们将开发一个集成的计算 从大型基因网络中识别核心基因调控回路并预测其动态的框架， 调节功能，而不需要详细的网络动力学参数。基因组学图谱研究进展 技术已经使基因调控网络的绘图成为可能，因此我们现在有能力识别 基因之间的组合相互作用和状态转换的主调节器。一些系统生物学 方法已经模拟了基因调控电路的动力学，但是传统方法受到两个方面的影响。 关键问题。首先，在一个大的网络中，没有合理的规则来选择一组合适的调节基因， 模型第二，由于大多数网络动力学参数很难从实验中直接测量， 建模结果是基于一组猜测的参数，这些参数可能不是最佳的，从而限制了 数学建模在大型系统中的应用以及系统生物学的预测能力。到 为了解决这些问题，我们最近开发了一种称为随机电路扰动（RACIPE）的算法。RACIPE 生成电路模型的集合，每个模型对应于一组不同的随机动力学模型。 参数，并唯一地识别鲁棒特征，如稳定基因表达状态的聚类， 统计分析我们将进一步增强大型系统的RACIPE算法和新的数据分析工具 使用机器学习。该方法将传统的非线性动力学问题转化为数据处理问题， 分析问题，一个必要的步骤，扩展应用的基因电路建模到大型系统。它 也提供了一种新的策略，将自上而下的基因组学方法与自下而上的数学方法相结合。 建模这些算法将使用基于文献的基因网络、公共基因组学和基因组学进行测试和改进。 数据，以及合作数据，重点是发育过程和状态中的细胞分化 肿瘤发生的转变。该项目的成功将导致一个全面的工具包，将揭开基因 在任何感兴趣的细胞中细胞决策的调节机制。算法的发展是 预计不仅对系统生物学的基础研究产生广泛的影响，而且还将揭示 基因组医学的治疗干预。

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Cellular state transitions (i.e. from pluripotent to committed, replicative to quiescent, etc.) require the  coordinated regulation of thousands of genes. Therapeutically harnessing these transitions holds great  promise for human health;; for instance, autologous stem cell therapy has been successfully used in  regenerative medicine and cancer treatments, among others. While some of the key regulatory switches are  known, the field lacks a systems-­level understanding of the genomic circuits that control these transitions,  information that is critical for informed clinical intervention. Here, we will develop an integrated computational  framework to identify core gene regulatory circuits from large gene networks and predict their dynamics and  regulatory functions without the need of detailed network kinetic parameters. Advances in genomics profiling  technology have enabled the mapping of gene regulatory networks, thus we now have the capacity to identify  combinatorial interactions among genes and the master regulators of state transitions. Some systems biology  approaches have simulated the dynamics of a gene regulatory circuit, but traditional methods suffer from two  key issues. First, there is no rational rule to choose an appropriate set of regulator genes in a large network to  model. Second, since it is hard to directly measure most network kinetic parameters from experiment,  modeling results are based on a set of guessed parameters that can be less than optimal, limiting the  application of mathematical modeling to large systems and the prediction power of systems biology. To  address these issues, we recently developed algorithm named random circuit perturbation (RACIPE). RACIPE  generates an ensemble of circuit models, each of which corresponds to a distinct set of random kinetic  parameters, and uniquely identifies robust features, such as clusters of stable gene expression states, by  statistical analysis. We will further enhance RACIPE algorithms for large systems and new data analysis tools  using machine learning. This approach will convert a traditional nonlinear dynamics problem into a data  analysis problem, an essential step for extending the application of gene circuit modeling to large systems. It  also provides a novel strategy to integrate top-­down genomics approaches with bottom-­up mathematical  modeling. The algorithms will be tested and refined using literature-­based gene networks, public genomics  data, and data from collaboration, with a focus on cell differentiation in developmental processes and state  transitions in oncogenesis. Success of the project will result in a comprehensive toolkit that will unveil the gene  regulatory mechanism of cellular decision-­making in any cell of interest. The algorithmic development is   expected to have a broad impact on not only basic research in systems biology but also shed light on  therapeutic intervention in genomic medicine.