Targeting Atr to promote regeneration and functional recovery after neural injury

受损轴突再生和重建功能回路的失败是导致神经系统损伤的主要原因。 中枢神经系统（CNS）损伤后的永久性残疾，并且也是导致神经退行性疾病中所见的不可逆神经功能障碍的主要因素。约占美国的1.9%。 在瘫痪人口中，约有1，275，000人因脊髓损伤（SCI）而瘫痪。 SCIS 经常导致至少一些无法治愈的损害，即使有最好的治疗和患者 完全性损伤几乎不能恢复失去的功能。 在病理情况下，如多发性硬化症， 第二种最常见的神经系统疾病，导致年轻人残疾，受损的轴突无法 再生导致神经系统异常。尽管在过去几十年中做出了大量努力， 导致了细胞外因子的发现，阻碍，和内在的途径，在成熟的神经元，减少 轴突的再生能力，有效的治疗方法还没有出现，因为简单地去除 这些抑制性信号赋予有限的再生，我们对神经元内在再生的理解 这表明，必须建立更多的监管机制。 这 突出了迫切需要确定新的分子靶点的治疗。 为了寻找中枢神经系统轴突再生所必需的新因子，我们利用果蝇感觉神经系统， 神经元损伤模型，在表型和分子水平上类似于哺乳动物损伤， 基于遗传筛选，并确定了压电Atr（共济失调毛细血管扩张和Rad3相关）途径作为抑制剂 轴突再生该建议旨在确定压电陶瓷的细胞和分子机制 Atr在果蝇中的功能，并阐明哺乳动物Atr在外周或脊髓损伤后的作用。Atr是 是DNA损伤反应的重要组成部分，也对机械力作出反应。 该途径 从来没有涉及轴突再生，因此我们的研究将提供令人兴奋的见解的潜力 轴突损伤，DNA损伤反应，机械感觉和再生之间的联系，并将开辟新的 研究再生和脊髓损伤的途径。 利用苍蝇遗传学的力量来识别新的因素和哺乳动物损伤模型，这一策略提供了一个独特的机会，以获得见解 再生调节剂的全部功能，这可能会推动新的治疗方法，以促进患者的康复 神经损伤或神经退行性疾病。

Failure of damaged axons to regenerate and reestablish functional circuitry is the primary cause that results in  permanent  disabilities  after  central  nervous  system  (CNS)  injury,  and  is  also  a  major  factor  contributing  to  the  non-­reversible neurologic dysfunction seen in neurodegenerative diseases. Of approximately 1.9% of the U.S.  population  with  paralysis,  some  1,275,000  are  paralyzed  as  the  result  of  a  spinal  cord  injury  (SCI).  SCIs  frequently result in at least some incurable impairment even with the best possible treatment and patients with  complete  injuries  recover  very  little  lost  function.  Under  pathological  situations  such  as  multiple  sclerosis,  the  second  most  common  neurological  disorder  leading  to  disability  in  young  adults,  failure  of  damaged  axons  to  regenerate contributes to neurologic abnormalities. Despite ample efforts in the past few decades, which have  led to the discoveries of extracellular factors that impede, and intrinsic pathways in mature neurons that diminish  the  regenerative  capacity  of  axons,  effective  therapies  have  not  emerged  given  the  fact  that  simply  removing  those  inhibitory  cues  confers  limited  regrowth  and  that  our  understanding  of  neurons’  intrinsic  regenerative  properties  still  remains  incomplete,  indicating  that  additional  regulatory  machinery  must  be  in  place.  This  highlights the urgent need to identify novel molecular targets for therapy.  With the goal to find novel factors essential for CNS axon regeneration, we have utilized a Drosophila sensory  neuron  injury  model  that  resembles  mammalian  injury  at  the  phenotypical  and  molecular  level  in  a  candidate-­ based genetic screen, and identified the Piezo-­Atr (Ataxia telangiectasia and Rad3 related) pathway as inhibitors  for axon regeneration. This proposal aims to determine the cellular and molecular mechanisms underlying Piezo-­ Atr’s function in flies and to elucidate the role of the mammalian Atr after peripheral or spinal cord injury. Atr is  an  essential  component  of  the  DNA  damage  response  and  also  responds  to  mechanical  force.  This  pathway  has never been implicated in axon regeneration, and our study will thus provide exciting insights into the potential  links  among  axon  injury,  DNA  damage  response,  mechanosensation  and  regeneration,  and  will  open  new  avenues  of  research  for  regeneration  and  spinal  cord  injury.  Taking  advantage  of  the  power  of  fly  genetics  to identify novel factors and the mammalian injury model, this strategy offers a unique opportunity to gain insights  into the repertoire of regeneration regulators, which may drive novel treatments to promote recovery in patients  with neural injury or neurodegenerative diseases.