基于AST受体结构的新型昆虫生长调节剂合理设计

为了发现具有更高活性、结构新颖的IGRs化合物，本项目以天然抑咽侧体素（Allatostatins,简称ASTs)及AST受体dippu-AstR2为对象，在上一个项目（编号：20672138）研究成果基础之上，开展基于AST受体结构的新型昆虫生长调节剂（Insect Growth Regulators,简称IGRs）的合理设计和发现研究。设计并合成六大类共46个AST模拟物并进行了生物学活性评价实验，探索了AST类似物构效关系规律。本项目取得的主要创新性成果有：（1）通过对“核心五肽”C末端的结构修饰及活性研究，揭示了Gly4和Leu5残基对活性有重要贡献，属于保守区域；（2）首次设计仅保留“核心五肽”末端Leu5的全新结构的非肽类B系列化合物，并发现此系列化合物B1有良好的活性，为进一步非肽化的改造提供了依据。（3）以前期发现的高活性化合物H17为先导化合物，通过骨架结构及不同氨基酸位点的修饰，发现了5个具有更高抑制JH生物合成的化合物（C1, D1, E3, E11, E13），并阐明了Gly2、Phe3和Gly4残基的构效关系。（4）利用NMR和MD技术研究了AST类似物的溶液构象，首次提出了“linear”构象可能是AST类似物活性构象，在与受体结合中发挥重要作用。.本项目按计划进行，并完成了预期研究任务，发现了5个活性优于H17的高活性模拟肽化合物和1个非肽小分子模拟物，研究成果发表论文12篇，其中SCI论文6篇。申请专利2项，出版专著1部，培养研究生3名。参加国际会议12人次并作口头报告6人次。先后邀请国外专家3人次来项目组交流，派出研究生2人次到国外留学开展合作研究。