Elevated amyloid beta disrupts the nanoscale organization and function of synaptic vesicle pools in hippocampal neurons.
Elevated amyloid beta disrupts the nanoscale organization and function of synaptic vesicle pools in hippocampal neurons.
复制标题
DOI：
10.1093/cercor/bhac134
复制
发表时间：
2023-02-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
阿尔茨海默病与大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）水平升高有关，但神经元功能障碍和神经退行性变的潜在机制仍然是个谜。在这里，我们研究功能性突触前囊泡池的组织特征，中枢神经系统中信息传递的关键决定因素，是否是Aβ升高的靶点。在培养的海马神经元中使用光学读出方法，我们发现急性Aβ42处理显著增加了单个终末的功能性囊泡的比例。我们使用超微结构-功能方法在慢性升高的Aβ转基因模型（APPSw，Ind）中观察到相同的效果，该方法提供了有关纳米级囊泡池定位的详细信息。值得注意的是，Aβ升高与推定的内吞位点附近再循环囊泡的过度积累相关，这与囊泡回收途径的缺陷一致。使用谷氨酸报告，iGluSnFR，我们表明，有平行的功能后果，正在进行的信息信号传导能力受到限制。用左乙拉西坦（一种抑制突触过度活跃的抗癫痫药）治疗，可以部分挽救这些传递缺陷。我们的研究结果暗示了功能性囊泡池作为Aβ驱动的突触损伤的靶点的组织和动力学特征，表明干预以减轻囊泡恢复途径的过载可能具有有希望的治疗价值。
Alzheimer’s disease is linked to increased levels of amyloid beta (Aβ) in the brain, but the mechanisms underlying neuronal dysfunction and neurodegeneration remain enigmatic. Here, we investigate whether organizational characteristics of functional presynaptic vesicle pools, key determinants of information transmission in the central nervous system, are targets for elevated Aβ. Using an optical readout method in cultured hippocampal neurons, we show that acute Aβ42 treatment significantly enlarges the fraction of functional vesicles at individual terminals. We observe the same effect in a chronically elevated Aβ transgenic model (APPSw,Ind) using an ultrastructure-function approach that provides detailed information on nanoscale vesicle pool positioning. Strikingly, elevated Aβ is correlated with excessive accumulation of recycled vesicles near putative endocytic sites, which is consistent with deficits in vesicle retrieval pathways. Using the glutamate reporter, iGluSnFR, we show that there are parallel functional consequences, where ongoing information signaling capacity is constrained. Treatment with levetiracetam, an antiepileptic that dampens synaptic hyperactivity, partially rescues these transmission defects. Our findings implicate organizational and dynamic features of functional vesicle pools as targets in Aβ-driven synaptic impairment, suggesting that interventions to relieve the overloading of vesicle retrieval pathways might have promising therapeutic value.
登录
查看更多内容
将静止囊泡募集到回收池中支持培养的海马神经元中NMDA受体依赖性突触增强。
DOI：
10.1113/jphysiol.2011.226688
发表时间：
2012-04-01
期刊：
The Journal of physiology
影响因子：
--
作者：
Ratnayaka A;Marra V;Bush D;Burden JJ;Branco T;Staras K
通讯作者：
Staras K
影响因子：
56.9
作者：
BETZ, WJ;BEWICK, GS
通讯作者：
BEWICK, GS
DOI：
10.1007/978-1-4939-8719-1_18
发表时间：
2018-01-01
期刊：
CLATHRIN-MEDIATED ENDOCYTOSIS: METHODS AND PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Cousin, Michael A.;Gordon, Sarah L.;Smillie, Karen J.
通讯作者：
Smillie, Karen J.
影响因子：
5.3
作者：
Bayazitov, Ildar T.;Richardson, Robert J.;Zakharenko, Stanislav S.
通讯作者：
Zakharenko, Stanislav S.
影响因子：
5.8
作者：
Chen S;Yoo H;Li CH;Park C;Park G;Tan LY;Jung S;Park H
通讯作者：
Park H