Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy.
Proto-oncogene Src links lipogenesis via lipin-1 to breast cancer malignancy.
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原癌基因 Src 通过 lipin-1 将脂肪生成与乳腺癌恶性肿瘤联系起来
DOI：
10.1038/s41467-020-19694-w
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发表时间：
2020-11-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lin SC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Song L;Liu Z;Hu HH;Yang Y;Li TY;Lin ZZ;Ye J;Chen J;Huang X;Liu DT;Zhou J;Shi Y;Zhao H;Xie C;Chen L;Song E;Lin SY;Lin SC
脂肪生成增加与癌症风险增加和预后不良有关；然而，潜在的机制仍然不清楚。在这里，我们发现磷脂酸磷酸酶（PAP）脂素-1，它产生合成甘油脂所必需的二甘油酯前体，与Src原致癌酪氨酸激酶相互作用，并且是其直接底物。肥胖相关的微环境因子和其他Src激活生长因子，包括表皮生长因子，激活Src并促进Src介导的脂素-1在Tyr398、Tyr413和Tyr795残基上的磷酸化。酪氨酸磷酸化脂质-1显著增加其PAP活性，加速甘油磷脂和甘油三酯的合成。三个酪氨酸残基转化为苯丙氨酸（3YF-lipin-1）会使lipin-1无法介导src增强的甘油脂合成、细胞增殖和异种移植物生长。3YF-lipin-1在PyVT中的再表达Lpin1−/−小鼠不能促进乳腺肿瘤的进展和转移。与邻近组织相比，人类乳腺肿瘤表现出增加的p- tyr1 -脂素水平。重要的是，统计分析表明p- tyr1 -lipin-1的水平与肿瘤大小、淋巴结转移、复发时间和患者生存相关。这些结果说明了促癌Src的直接脂肪生成促进作用，提供了肥胖相关的有丝分裂信号与乳腺癌恶性肿瘤之间的机制联系。
Increased lipogenesis has been linked to an increased cancer risk and poor prognosis; however, the underlying mechanisms remain obscure. Here we show that phosphatidic acid phosphatase (PAP) lipin-1, which generates diglyceride precursors necessary for the synthesis of glycerolipids, interacts with and is a direct substrate of the Src proto-oncogenic tyrosine kinase. Obesity-associated microenvironmental factors and other Src-activating growth factors, including the epidermal growth factor, activate Src and promote Src-mediated lipin-1 phosphorylation on Tyr398, Tyr413 and Tyr795 residues. The tyrosine phosphorylation of lipin-1 markedly increases its PAP activity, accelerating the synthesis of glycerophospholipids and triglyceride. Alteration of the three tyrosine residues to phenylalanine (3YF-lipin-1) disables lipin-1 from mediating Src-enhanced glycerolipid synthesis, cell proliferation and xenograft growth. Re-expression of 3YF-lipin-1 in PyVT;Lpin1−/−mice fails to promote progression and metastasis of mammary tumours. Human breast tumours exhibit increased p-Tyr-lipin-1 levels compared to the adjacent tissues. Importantly, statistical analyses show that levels of p-Tyr-lipin-1 correlate with tumour sizes, lymph node metastasis, time to recurrence and survival of the patients. These results illustrate a direct lipogenesis-promoting role of the pro-oncogenic Src, providing a mechanistic link between obesity-associated mitogenic signaling and breast cancer malignancy.
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DOI：
10.1016/j.bbalip.2013.03.011
发表时间：
2013-10
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Baumann J;Sevinsky C;Conklin DS
通讯作者：
Conklin DS
影响因子：
2.6
作者：
Fedchenko N;Reifenrath J
通讯作者：
Reifenrath J
一种用于大规模检测、鉴定和定量广泛目标代谢物的新型综合方法：在水稻代谢组学研究中的应用。
影响因子：
27.5
作者：
Chen, Wei;Gong, Liang;Luo, Jie
通讯作者：
Luo, Jie
影响因子：
5.8
作者：
Jamroz-Wisniewska, Anna;Wojcicka, Grazyna;Beltowski, Jerzy
通讯作者：
Beltowski, Jerzy
影响因子：
5.3
作者：
GUY, CT;CARDIFF, RD;MULLER, WJ
通讯作者：
MULLER, WJ