A genetic determinant of the striatal dopamine response to alcohol in men.
A genetic determinant of the striatal dopamine response to alcohol in men.
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DOI：
10.1038/mp.2010.56
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发表时间：
2011-08
影响因子：
11
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
过量饮酒是发病和死亡的主要原因，但与其他成瘾性疾病相比，人们对它的了解较少。腹侧纹状体释放的多巴胺是药物奖励的常见要素，但酒精具有异常复杂的药理学作用，并且人类的酒精反应差异很大。这种变异与酗酒的遗传易感性有关，而酗酒风险的一半以上是由遗传易感性造成的。在此，我们报告功能性 OPRM1 A118G 多态性是纹状体多巴胺对酒精反应的主要决定因素。根据 OPRM1 基因型招募的社交饮酒者在药代动力学控制条件下接受酒精和安慰剂的单独治疗，并使用正电子发射断层扫描和[11C]-雷氯必利置换检查纹状体多巴胺释放。纹状体多巴胺对酒精的反应仅限于次要 118G 等位基因的携带者。为了直接确定 OPRM1 A118G 变异的因果作用，我们生成了两个人源化小鼠品系，携带各自的人类序列变异。脑微透析显示，h/mOPRM1-118GG 小鼠对酒精挑战的多巴胺峰值反应比 h/mOPRM1-118AA 小鼠高四倍。 OPRM1 A118G 变异是多巴胺对酒精反应的遗传决定因素，它可能通过这种机制调节酒精奖励。
Excessive alcohol use, a major cause of morbidity and mortality, is less well understood than other addictive disorders. Dopamine release in ventral striatum is a common element of drug reward, but alcohol has an unusually complex pharmacology, and humans vary greatly in their alcohol responses. This variation is related to genetic susceptibility for alcoholism, which contributes more than half of alcoholism risk. Here, we report that a functional OPRM1 A118G polymorphism is a major determinant of striatal dopamine responses to alcohol. Social drinkers recruited based on OPRM1 genotype were challenged in separate sessions with alcohol and placebo under pharmacokinetically controlled conditions, and examined for striatal dopamine release using positron emission tomography and [11C]-raclopride displacement. A striatal dopamine response to alcohol was restricted to carriers of the minor 118G allele. To directly establish the causal role of OPRM1 A118G variation, we generated two humanized mouse lines, carrying the respective human sequence variant. Brain microdialysis showed a four-fold greater peak dopamine response to an alcohol challenge in h/mOPRM1-118GG than in h/mOPRM1-118AA mice. OPRM1 A118G variation is a genetic determinant of dopamine responses to alcohol, a mechanism by which it likely modulates alcohol reward.
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He, L;Fong, J;Whistler, JL
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Gilman, Jodi M.;Ramchandani, Vijay A.;Hommer, Daniel W.
通讯作者：
Hommer, Daniel W.
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作者：
Furmark, T;Appel, L;Fredrikson, M
通讯作者：
Fredrikson, M
DOI：
10.1097/01.alc.0000033121.05006.ef
发表时间：
2002-10-01
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Blekher, T;Ramchandani, VA;O'Connor, S
通讯作者：
O'Connor, S
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5.7
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Lammertsma, AA;Hume, SP
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