Dysregulation of miR-34a links neuronal development to genetic risk factors for bipolar disorder.
Dysregulation of miR-34a links neuronal development to genetic risk factors for bipolar disorder.
复制标题
DOI：
10.1038/mp.2014.176
复制
发表时间：
2015-05
影响因子：
11
通讯作者：
Haggarty, S. J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bavamian, S.;Mellios, N.;Lalonde, J.;Fass, D. M.;Wang, J.;Sheridan, S. D.;Madison, J. M.;Zhou, Fen;Rueckert, E. H.;Barker, D.;Perlis, R. H.;Sur, M.;Haggarty, S. J.
双相情感障碍（BD）是一种遗传性神经精神障碍，其发病机制尚不清楚。鉴于它们在脑功能和疾病中的突出作用，我们假设microRNAs（miRNAs）可能对BD很重要。在这里，我们表明，miR-34 a的水平，这是预测目标涉及作为BD的遗传风险因素的多个基因，增加在死后小脑组织从BD患者，以及在BD患者衍生的神经元培养物产生的人成纤维细胞重编程成诱导神经元（iN）或诱导多能干细胞（iPSC），随后分化成神经元。在预测的miR-34 a靶点中，我们验证了BD风险基因锚蛋白3（ANK 3）和电压依赖性L型钙通道亚基β 3（CACNB 3）作为直接miR-34 a靶点。使用人iPSC衍生的神经元祖细胞（hNPC），我们进一步表明miR-34 a表达的增强损害神经元分化、突触蛋白的表达和神经元形态，而内源性miR-34 a表达的降低增强树突状细胞的发育。综上所述，我们认为miR-34 a通过调节神经元发育和突触发生所必需的分子网络，在BD的多种病因因素及其发病机制之间起着关键作用。
Bipolar disorder (BD) is a heritable neuropsychiatric disorder with largely unknown pathogenesis. Given their prominent role in brain function and disease, we hypothesized that microRNAs (miRNAs) might be of importance for BD. Here we show that levels of miR-34a, which is predicted to target multiple genes implicated as genetic risk factors for BD, are increased in postmortem cerebellar tissue from BD patients, as well as in BD patient-derived neuronal cultures generated by reprogramming of human fibroblasts into induced neurons (iNs) or into induced pluripotent stem cells (iPSCs) subsequently differentiated into neurons. Of the predicted miR-34a targets, we validated the BD risk genes ankyrin-3 (ANK3) and voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-3 (CACNB3) as direct miR-34a targets. Using human iPSC-derived neuronal progenitor cells (hNPCs), we further show that enhancement of miR-34a expression impairs neuronal differentiation, expression of synaptic proteins and neuronal morphology, whereas reducing endogenous miR-34a expression enhances dendritic elaboration. Taken together, we propose that miR-34a serves as a critical link between multiple etiological factors for BD and its pathogenesis through the regulation of a molecular network essential for neuronal development and synaptogenesis.
登录
查看更多内容
精神分裂症和躁郁症患者前额皮质中的 MicroRNA 表达谱。
影响因子：
4.5
作者：
Kim, Albert H.;Reimers, Mark;Mahera, Brion;Williamson, Vernell;McMichael, Omari I.;McClay, Joseph L.;van den Oord, Edwin J. C. G.;Riley, Brien P.;Kendler, Kenneth S.;Vladimirov, Vladimir I.
通讯作者：
Vladimirov, Vladimir I.
影响因子：
11
作者：
Durak O;de Anda FC;Singh KK;Leussis MP;Petryshen TL;Sklar P;Tsai LH
通讯作者：
Tsai LH
影响因子：
11
作者：
Gershon, E. S.;Grennan, K.;Busnello, J.;Badner, J. A.;Ovsiew, F.;Memon, S.;Alliey-Rodriguez, N.;Cooper, J.;Romanos, B.;Liu, C.
通讯作者：
Liu, C.
影响因子：
5.3
作者：
Fenelon, Karine;Xu, Bin;Gogos, Joseph A.
通讯作者：
Gogos, Joseph A.
影响因子：
14.9
作者：
Huang DW;Sherman BT;Tan Q;Kir J;Liu D;Bryant D;Guo Y;Stephens R;Baseler MW;Lane HC;Lempicki RA
通讯作者：
Lempicki RA