Ret is a multifunctional coreceptor that integrates diffusible- and contact-axon guidance signals.
Ret is a multifunctional coreceptor that integrates diffusible- and contact-axon guidance signals.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.01.024
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发表时间：
2012-02-03
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Pfaff SL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bonanomi D;Chivatakarn O;Bai G;Abdesselem H;Lettieri K;Marquardt T;Pierchala BA;Pfaff SL
生长的轴突会遇到多个引导信号，但目前还不清楚独立的信号是如何被分解并整合成生长锥体导航的连贯指令的。我们报道了糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的Ephin-AS在与存在于后肢的跨膜EphAs接触时，作为运动轴突的“反向”信号受体发挥作用。肾上腺素-A受体被认为依赖于跨膜辅助受体在细胞内传递信号。我们的研究表明，受体酪氨酸激酶Ret是由eaffin-A反向信号介导的运动轴突吸引所必需的。Ret还介导了Gpi锚定的GFRGFRα1信号对GDNf的反应，GDNf是肢体中的一种可扩散的化学吸引剂--表明Ret是一种多功能的导向分子共受体。轴突对胶质细胞源性神经营养因子和EphA配体的协同激活作出协同反应，这些协同作用受GfRα1水平的调控。我们的研究揭示了一个层次化的GPI受体信号网络，该网络由组合成分组成，并通过Ret使用配体符合检测进行整合。
Growing axons encounter multiple guidance cues, but it is unclear how separate signals are resolved and integrated into coherent instructions for growth cone navigation. We report that glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored ephrin-As function as “reverse” signaling receptors for motor axons when contacted by transmembrane EphAs present in the dorsal limb. Ephrin-A receptors are thought to depend on transmembrane co-receptors for transmitting signals intracellularly. We show that the receptor tyrosine kinase Ret is required for motor axon attraction mediated by ephrin-A reverse signaling. Ret also mediates GPI-anchored GFRα1 signaling in response to GDNF, a diffusible chemoattractant in the limb - indicating that Ret is a multifunctional co-receptor for guidance molecules. Axons respond synergistically to co-activation by GDNF and EphA ligands and these cooperative interactions are gated by GFRα1 levels. Our studies uncover a hierarchical GPI-receptor signaling network that is constructed from combinatorial components and integrated through Ret using ligand coincidence detection.
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