Distinct roles of KLF4 in mesenchymal cell subtypes during lung fibrogenesis.
Distinct roles of KLF4 in mesenchymal cell subtypes during lung fibrogenesis.
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DOI：
10.1038/s41467-021-27499-8
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发表时间：
2021-12-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Greif DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chandran RR;Xie Y;Gallardo-Vara E;Adams T;Garcia-Milian R;Kabir I;Sheikh AQ;Kaminski N;Martin KA;Herzog EL;Greif DM
在肺纤维化过程中，上皮细胞诱导向底层间质发出信号，产生过量的肌成纤维细胞和细胞外基质；在此，我们重点关注间充质中的信号传导。我们的研究表明，血小板源性生长因子受体 (PDGFR)-β+ 细胞是肌成纤维细胞的主要来源，Kruppel 样因子 (KLF) 4 在 PDGFR-β+ 细胞中上调，诱导 TGFβ 通路信号传导和纤维化。在纤维化肺斑中，KLF4 下调，表明随着 PDGFR-β+ 细胞转变为肌成纤维细胞，KLF4 水平降低。与 PDGFR-β+ 细胞相比，α-平滑肌肌动蛋白 (SMA)+ 细胞非细胞中 KLF4 的减少会通过 Forkhead box M1 至 C-C 趋化因子配体 2-受体 2 途径诱导巨噬细胞积聚和 PDGFR-β+ 细胞的促纤维化作用，从而自发地加剧肺纤维化。总而言之，在肺纤维化的背景下，我们的结果表明 KLF4 在 PDGFR-β+ 细胞和 SMA+ 细胞中发挥相反的作用，并强调进一步研究不同间充质细胞类型之间相互作用的重要性。多能因子 KLF4 已被描述为在多种疾病中具有促纤维化或抗纤维化作用。在此，作者表明，在肺纤维化过程中，这些独特的作用可归因于 KLF4 的间充质细胞类型特异性功能。
During lung fibrosis, the epithelium induces signaling to underlying mesenchyme to generate excess myofibroblasts and extracellular matrix; herein, we focus on signaling in the mesenchyme. Our studies indicate that platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β+ cells are the predominant source of myofibroblasts and Kruppel-like factor (KLF) 4 is upregulated in PDGFR-β+ cells, inducing TGFβ pathway signaling and fibrosis. In fibrotic lung patches, KLF4 is down-regulated, suggesting KLF4 levels decrease as PDGFR-β+ cells transition into myofibroblasts. In contrast to PDGFR-β+ cells, KLF4 reduction in α-smooth muscle actin (SMA)+ cells non-cell autonomously exacerbates lung fibrosis by inducing macrophage accumulation and pro-fibrotic effects of PDGFR-β+ cells via a Forkhead box M1 to C-C chemokine ligand 2—receptor 2 pathway. Taken together, in the context of lung fibrosis, our results indicate that KLF4 plays opposing roles in PDGFR-β+ cells and SMA+ cells and highlight the importance of further studies of interactions between distinct mesenchymal cell types. The pluripotency factor KLF4 has been described as pro-fibrotic or anti-fibrotic in various diseases. Herein, the authors show that during lung fibrosis, these distinct effects can be attributed to mesenchymal cell-type specific functions of KLF4.
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