Restoration of visual function in adult mice with an inherited retinal disease via adenine base editing.
Restoration of visual function in adult mice with an inherited retinal disease via adenine base editing.
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通过腺嘌呤碱基编辑恢复患有遗传性视网膜疾病的成年小鼠的视觉功能。
DOI：
10.1038/s41551-020-00632-6
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发表时间：
2021-03
影响因子：
28.1
通讯作者：
Palczewski K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Suh S;Choi EH;Leinonen H;Foik AT;Newby GA;Yeh WH;Dong Z;Kiser PD;Lyon DC;Liu DR;Palczewski K
胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可以可预测地校正点突变，并且不依赖于Cas9诱导的双链DNA断裂（其导致大量插入缺失形成）和同源性定向修复（其通常导致低编辑效率）。在这里，我们表明，在成年小鼠中，视网膜下注射表达ABE的慢病毒和靶向Rpe65基因中的从头无义突变的单向导RNA，以高达29%的效率和最小的插入缺失和脱靶突变的形成纠正了致病性突变，尽管缺乏典型的NGG序列作为原型间隔子相邻基序。ABE处理的小鼠显示RPE 65表达和类维生素A异构酶活性恢复，视网膜和视觉功能接近正常水平。我们的研究结果激发了进一步测试ABE用于治疗遗传性视网膜疾病和用于校正具有非典型前间区序列邻近基序的病理突变。
Cytosine base editors and adenine base editors (ABEs) can correct point mutations predictably and independent of Cas9-induced double-stranded DNA breaks (which causes substantial indel formation) and homology-directed repair (which typically leads to low editing efficiency). Here, we show, in adult mice, that a subretinal injection of a lentivirus expressing an ABE and a single-guide RNA targeting a de novo nonsense mutation in the Rpe65 gene corrects the pathogenic mutation with up to 29% efficiency and with minimal formation of indel and off-target mutations, despite the absence of the canonical NGG sequence as a protospacer-adjacent motif. The ABE-treated mice displayed restored RPE65 expression and retinoid isomerase activity, and near-normal levels of retinal and visual functions. Our findings motivate the further testing of ABEs for the treatment of inherited retinal diseases and for the correction of pathological mutations with non-canonical protospacer-adjacent motifs.
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