Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity.
Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity.
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靶向溶血磷脂酸受体 1 和 ROCK 激酶可促进抗病毒先天免疫
DOI：
10.1126/sciadv.abb5933
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发表时间：
2021-09-17
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Wang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang C;Li W;Lei X;Xie Z;Qi L;Wang H;Xiao X;Xiao J;Zheng Y;Dong C;Zheng X;Chen S;Chen J;Sun B;Qin J;Zhai Q;Li J;Wei B;Wang J;Wang H
LPA 1/ROCK的抑制增强了多种细胞类型中抗病毒感染的IFN-1/III的产生。越来越多的证据表明脂质代谢物在先天免疫中的重要作用。在HCV或SARS-CoV-2感染后，患者的脂质溶血磷脂酸（LPA）浓度增加，但LPA及其受体在先天免疫中的功能在很大程度上是未知的。在这里，我们发现，病毒感染促进G蛋白偶联受体LPA 1的表达，和LPA抑制I/III型干扰素通过LPA 1的生产。从机制上讲，LPA 1信号激活ROCK 1/2，ROCK 1/2磷酸化IRF 3 Ser 97以抑制IRF 3激活。靶向巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞和LPA 1条件性KO小鼠中的LPA 1或ROCK可促进干扰素诱导的多种病毒清除。LPA 1与ACE 2受体共定位于肺和肠。结合先前的研究结果，即LPA 1和ROCK 1/2促进血管渗漏或肺纤维化，我们提出，目前可用的临床前药物靶向LPA 1-ROCK模块可能会保护肠道或肺部免受SARS-CoV-2或各种病毒感染。
Inhibition of LPA1/ROCK enhances IFN-I/III production in multiple cell types against virus infection. Growing evidence indicates the vital role of lipid metabolites in innate immunity. The lipid lysophosphatidic acid (LPA) concentrations are enhanced in patients upon HCV or SARS-CoV-2 infection, but the function of LPA and its receptors in innate immunity is largely unknown. Here, we found that viral infection promoted the G protein–coupled receptor LPA1 expression, and LPA restrained type I/III interferon production through LPA1. Mechanistically, LPA1 signaling activated ROCK1/2, which phosphorylated IRF3 Ser97 to suppress IRF3 activation. Targeting LPA1 or ROCK in macrophages, fibroblasts, epithelial cells, and LPA1 conditional KO mice promoted interferon-induced clearance of multiple viruses. LPA1 was colocalized with the receptor ACE2 in lung and intestine. Together with previous findings that LPA1 and ROCK1/2 promoted vascular leaking or lung fibrosis, we propose that the current available preclinical drugs targeting the LPA1-ROCK module might protect from SARS-CoV-2 or various virus infections in the intestine or lung.
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