BCAT1 decreases the sensitivity of cancer cells to cisplatin by regulating mTOR-mediated autophagy via branched-chain amino acid metabolism.
BCAT1 decreases the sensitivity of cancer cells to cisplatin by regulating mTOR-mediated autophagy via branched-chain amino acid metabolism.
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BCAT1 通过支链氨基酸代谢调节 mTOR 介导的自噬，从而降低癌细胞对顺铂的敏感性。
DOI：
10.1038/s41419-021-03456-7
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发表时间：
2021-02-10
影响因子：
9
通讯作者：
Zheng Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo L;Sun W;Zhu W;Li S;Zhang W;Xu X;Fang D;Grahn THM;Jiang L;Zheng Y
顺铂是最有效的化疗药物之一，广泛用于治疗癌症，包括肝细胞癌（HCC）和宫颈癌，但其治疗益处受到耐药性发展的限制。我们以前的研究表明，BCAT1促进细胞增殖和降低顺铂敏感性的肝癌细胞。然而，BCAT1如何参与顺铂细胞毒性的确切作用和机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现顺铂引发了癌细胞的自噬，BCAT1表达增加。顺铂诱导的BCAT1上调通过mTOR信号通路调节自噬而降低顺铂敏感性。此外，支链氨基酸或亮氨酸处理抑制顺铂或BCAT1介导的自噬，并通过激活癌细胞中的mTOR信号传导增加顺铂敏感性。此外，氯喹抑制自噬增加体内顺铂的敏感性。此外，BCAT1的敲低或亮氨酸的施用激活了mTOR信号传导，抑制了自噬，并增加了体内癌细胞中的顺铂敏感性。这些发现证明了一种新的机制，揭示了BCAT1通过支链氨基酸亮氨酸代谢诱导mTOR介导的自噬来降低癌细胞中顺铂的敏感性，为提高化疗的有效性提供了一个有吸引力的药理学靶点。
Cisplatin is one of the most effective chemotherapy drugs and is widely used in the treatment of cancer, including hepatocellular carcinoma (HCC) and cervical cancer, but its therapeutic benefit is limited by the development of resistance. Our previous studies demonstrated that BCAT1 promoted cell proliferation and decreased cisplatin sensitivity in HCC cells. However, the exact role and mechanism of how BCAT1 is involved in cisplatin cytotoxicity remain undefined. In this study, we revealed that cisplatin triggered autophagy in cancer cells, with an increase in BCAT1 expression. The cisplatin-induced up-regulation of BCAT1 decreased the cisplatin sensitivity by regulating autophagy through the mTOR signaling pathway. In addition, branched-chain amino acids or leucine treatment inhibited cisplatin- or BCAT1-mediated autophagy and increased cisplatin sensitivity by activating mTOR signaling in cancer cells. Moreover, inhibition of autophagy by chloroquine increased cisplatin sensitivity in vivo. Also, the knockdown of BCAT1 or the administration of leucine activated mTOR signaling, inhibited autophagy, and increased cisplatin sensitivity in cancer cells in vivo. These findings demonstrate a new mechanism, revealing that BCAT1 decreases cisplatin sensitivity in cancer cells by inducing mTOR-mediated autophagy via branched-chain amino acid leucine metabolism, providing an attractive pharmacological target to improve the effectiveness of chemotherapy.
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影响因子：
56.9
作者：
Fang, YM;Vilella-Bach, M;Chen, J
通讯作者：
Chen, J
DOI：
10.1007/978-981-15-0602-4_3
发表时间：
2019-01-01
期刊：
AUTOPHAGY: BIOLOGY AND DISEASES: BASIC SCIENCE
影响因子：
--
作者：
Wang, Ying;Zhang, Hongbing
通讯作者：
Zhang, Hongbing
自噬的诱导抵消了顺铂在获得性耐药的人食管癌细胞中的抗癌作用
影响因子：
9.7
作者：
Yu, Le;Gu, Chunping;Liu, Shuwen
通讯作者：
Liu, Shuwen
影响因子：
9.3
作者：
Ananieva, Elitsa A.;Powell, Jonathan D.;Hutson, Susan M.
通讯作者：
Hutson, Susan M.
自噬和化疗耐药：癌症治疗的一个有前途的治疗靶点
影响因子：
9
作者：
Sui, X.;Chen, R.;Wang, Z.;Huang, Z.;Kong, N.;Zhang, M.;Han, W.;Lou, F.;Yang, J.;Zhang, Q.;Wang, X.;He, C.;Pan, H.
通讯作者：
Pan, H.