MenD from Bacillus subtilis: A Potent Catalyst for the Enantiocomplementary Asymmetric Synthesis of Functionalized α‐Hydroxy Ketones
MenD from Bacillus subtilis: A Potent Catalyst for the Enantiocomplementary Asymmetric Synthesis of Functionalized α‐Hydroxy Ketones
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来自枯草芽孢杆菌的 MenD：功能化α羟基酮对映互补不对称合成的有效催化剂
DOI：
10.1002/cctc.201300690
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
4.5
通讯作者：
Pohl M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Westphal R;Jansen S;Vogel C;Pleiss J;Müller M;Rother D;Pohl M
二磷酸硫胺素依赖性酶2-琥珀酰基-5-烯醇戊酰基-6-羟基-3-环己烯-1-羧酸合酶（MenD）催化甲萘醌（维生素K）生物合成中α-酮戊二酸与异分支酸的Stetter样1，4-加成。 在这里，我们描述了来自枯草芽孢杆菌的MenD（BsMenD）对脱羧α-酮戊二酸（琥珀酰半醛）和各种苯甲醛衍生物的非生理性1，2-加成的碳化潜力。此外，我们设计了BsMenD变体用于官能化α-羟基酮的对映互补不对称合成。野生型BsMenD对作为供体的α-酮戊二酸和作为受体的不同苯甲醛衍生物的碳结合表现出出色的化学选择性和高（R）选择性，产生（R）-α-羟基酮，其ee高达> 99%ee。通过工程化（S）-选择性BsMenD变体，基于最近开发的S-口袋概念，我们提供了获得大多数相应（S）-α-羟基酮的途径，其ee高达98%ee。特别是，苯甲醛和间位取代衍生物的转化具有高的对映选择性（ee为91- 98%（S））。BsMenD变体的（S）-选择性显著高于最近发表的来自大肠杆菌的MenD变体，这可能归因于S-口袋旁边的第二个外壳残基。与主要S口袋残基I476和F477（标准编号）相邻的甘氨酸残基被认为导致BsMenD的S口袋区域中更高的结构灵活性，这反过来又可能导致受体反平行取向的稳定性提高。
The thiamine diphosphate‐dependent enzyme 2‐succinyl‐5‐enolpyruvyl‐6‐hydroxy‐3‐cyclohexene‐1‐carboxylate synthase (MenD) catalyzes a Stetter‐like 1,4‐addition of α‐ketoglutarate to isochorismate in the biosynthesis of menaquinone (vitamin K). Here, we describe the carboligation potential of MenD fromBacillus subtilis(BsMenD) for the nonphysiological 1,2‐addition of decarboxylated α‐ketoglutarate (succinylsemialdehyde) and various benzaldehyde derivatives. Furthermore, we engineerBsMenD variants for the enantiocomplementary asymmetric synthesis of functionalized α‐hydroxy ketones. Wild typeBsMenD shows an excellent chemo‐ as well as high (R)‐selectivity for the carboligation of α‐ketoglutarate as the donor, and different benzaldehyde derivatives as acceptor yielding (R)‐α‐hydroxy ketones with up to >99 %ee. By engineering (S)‐selectiveBsMenD variants, based on the recently developedS‐pocket concept, we provide access to most of the corresponding (S)‐α‐hydroxy ketones with up to 98 %ee. In particular, benzaldehyde andmeta‐substituted derivatives were converted with high enantioselectivities (eeof 91–98 % (S)). The significantly higher (S)‐selectivity ofBsMenD variants than recently published MenD variants fromEscherichia coli, could be attributed to a second‐shell residue next to theS‐pocket. A glycine residue, adjacent to the majorS‐pocket residues I476 and F477 (standard numbering), is assumed to result in higher structural flexibility in theS‐pocket region ofBsMenD, which in turn could result in improved stabilization of the antiparallel orientation of the acceptor.
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