Dual Role of Cell-Cell Adhesion In Tumor Suppression and Proliferation
Dual Role of Cell-Cell Adhesion In Tumor Suppression and Proliferation
复制标题
细胞间粘附在肿瘤抑制和增殖中的双重作用
DOI：
10.1101/683250
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
D. Thirumalai
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abdul N. Malmi;Xin Li;S. Sinha;D. Thirumalai
众所周知，机械相互作用使细胞与其相邻细胞耦合，从而使反馈回路能够调节组织生长。然而，细胞间黏附强度、局部细胞密度和调节细胞增殖的力波动之间的相互作用还知之甚少。在这里，我们表明，肿瘤生长速度的变化取决于细胞在组织球体内的位置，受到细胞-细胞黏附的强烈影响。随着细胞间黏附强度的增加，细胞间压力最初会降低，使休眠的细胞更容易进入增殖状态。我们确定了一种最佳的细胞-细胞黏附制度，在这种制度下，细胞的压力最小，允许最大限度的增殖。我们使用一个理论模型来验证这种将粘结强度、局部应力波动和扩散耦合在一起的新的反馈机制。我们的结果预测了作为粘合强度函数的非单调扩散行为的存在，这与实验结果是一致的。提出的细胞-细胞黏附在增殖中的作用的几个实验含义被量化，使我们的模型预测服从于进一步的实验检验。我们发现，基于压力-黏附反馈回路的接触抑制增殖的机制是理解细胞-细胞黏附在增殖中的作用的统一机制。
It is known that mechanical interactions couple a cell to its neighbors, enabling a feedback loop to regulate tissue growth. However, the interplay between cell-cell adhesion strength, local cell density and force fluctuations in regulating cell proliferation is poorly understood. Here, we show that variations in the tumor growth rates, which depend on the location of cells within tissue spheroids, are strongly influenced by cell-cell adhesion. As the strength of the cell-cell adhesion increases, intercellular pressure initially decreases, enabling dormant cells to more readily enter into a proliferative state. We identify an optimal cell-cell adhesion regime where pressure on a cell is a minimum, allowing for maximum proliferation. We use a theoretical model to validate this novel feedback mechanism coupling adhesion strength, local stress fluctuations and proliferation. Our results, predicting the existence of a non-monotonic proliferation behavior as a function of adhesion strength, are consistent with experimental results. Several experimental implications of the proposed role of cell-cell adhesion in proliferation are quantified, making our model predictions amenable to further experimental scrutiny. We show that the mechanism of contact inhibition of proliferation, based on a pressure-adhesion feedback loop, serves as a unifying mechanism to understand the role of cell-cell adhesion in proliferation.
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