Conserved roles of C. elegans and human MANFs in sulfatide binding and cytoprotection.
Conserved roles of C. elegans and human MANFs in sulfatide binding and cytoprotection.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03355-0
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发表时间：
2018-03-01
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ma DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bai M;Vozdek R;Hnízda A;Jiang C;Wang B;Kuchar L;Li T;Zhang Y;Wood C;Feng L;Dang Y;Ma DK
中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是一种可分泌的内质网（ER）蛋白，可保护多巴胺神经元和心肌细胞免受ER应激和凋亡。细胞外MANF的作用机制一直是难以捉摸的。通过对ER应激反应异常突变体的遗传筛选，我们鉴定了Y54G2A.23基因为进化上保守的C.线虫MANF直向同源物。我们发现，MANF结合的脂质硫苷脂，也被称为3-O-磺基半乳糖神经酰胺存在于血清和外细胞膜小叶，直接在分离的形式和重建的脂质胶束。硫脂结合促进细胞MANF摄取和细胞保护免受缺氧诱导的细胞死亡。MANF-null C.线虫突变体和哺乳动物细胞中的MANF以硫酸脂依赖性方式被人MANF缓解。我们的研究结果表明，保守的作用，MANF在硫苷脂结合和ER应激反应，支持硫苷脂作为一个长期寻求的脂质介质MANF的细胞保护。MANF是一种分泌的ER应激诱导蛋白，其保护神经元、胰腺β细胞和心肌细胞在氧化应激、缺氧或缺血条件下免于细胞死亡。在这里，作者表明，MANF通过直接结合硫苷脂，然后在两个C。线虫和哺乳动物细胞。
Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) is an endoplasmic reticulum (ER) protein that can be secreted and protects dopamine neurons and cardiomyocytes from ER stress and apoptosis. The mechanism of action of extracellular MANF has long been elusive. From a genetic screen for mutants with abnormal ER stress response, we identified the gene Y54G2A.23 as the evolutionarily conserved C. elegans MANF orthologue. We find that MANF binds to the lipid sulfatide, also known as 3-O-sulfogalactosylceramide present in serum and outer-cell membrane leaflets, directly in isolated forms and in reconstituted lipid micelles. Sulfatide binding promotes cellular MANF uptake and cytoprotection from hypoxia-induced cell death. Heightened ER stress responses of MANF-null C. elegans mutants and mammalian cells are alleviated by human MANF in a sulfatide-dependent manner. Our results demonstrate conserved roles of MANF in sulfatide binding and ER stress response, supporting sulfatide as a long-sought lipid mediator of MANF’s cytoprotection. MANF is a secreted ER stress-inducible protein that protects neurons, pancreatic β cells and cardiomyocytes from cell death under oxidative stress, hypoxic or ischemic conditions. Here the authors show that MANF confers cytoprotection through direct binding to sulfatide followed by cellular uptake in both C. elegans and mammalian cells.
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影响因子：
5
作者：
Glembotski CC
通讯作者：
Glembotski CC
MANF免疫调节可促进视网膜的组织修复和再生成功。
DOI：
10.1126/science.aaf3646
发表时间：
2016-07-01
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Neves J;Zhu J;Sousa-Victor P;Konjikusic M;Riley R;Chew S;Qi Y;Jasper H;Lamba DA
通讯作者：
Lamba DA
影响因子：
3.7
作者：
Lindström R;Lindholm P;Kallijärvi J;Palgi M;Saarma M;Heino TI
通讯作者：
Heino TI
影响因子：
64.8
作者：
Calfon, M;Zeng, HQ;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
DOI：
10.3791/52118
发表时间：
2015-01-03
期刊：
Journal of visualized experiments : JoVE
影响因子：
--
作者：
Bauer DE;Canver MC;Orkin SH
通讯作者：
Orkin SH