Ion channels and schizophrenia: a gene set-based analytic approach to GWAS data for biological hypothesis testing.
Ion channels and schizophrenia: a gene set-based analytic approach to GWAS data for biological hypothesis testing.
复制标题
离子通道和精神分裂症：一种基于基因集的 GWAS 数据分析方法，用于生物学假设检验。
DOI：
10.1007/s00439-011-1082-x
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发表时间：
2012-03
期刊：
影响因子：
5.3
通讯作者：
Moore JH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Askland K;Read C;O'Connell C;Moore JH
精神分裂症是一种复杂的遗传性疾病。基于基因集的分析（GSA）方法已广泛应用于大型高通量数据集的探索性分析，但较少用于生物学假设检验。我们的主要假设是离子通道基因的变异导致了精神分裂症的遗传易感性。我们应用探索性可视化分析（EVA），一种GSA应用，分析欧裔美国人（EA）和非裔美国人（AA）的精神分裂症全基因组关联研究数据集，以分析离子通道基因集的统计富集情况，比较在三种单核苷酸多态性（SNP）到基因的映射策略下得出的GSA结果：（1）基因内（GENIC）；（2）500千碱基（500 - Kb）；（3）2.5兆碱基（2.5 - Mb）以及三种互补的SNP到基因的统计简化方法：（1）最小p值（pMIN）；（2）一种新方法，即每个基因中p值低于预先定义的α阈值的SNP比例（PROP）；（3）截尾乘积法（TPM）。在欧裔美国人的分析中，在所有映射和统计方法下，离子通道基因集都有富集。在非裔美国人的分析中，对于所有映射策略，在pMIN方法下以及对于更广泛的映射策略在PROP方法下，离子通道基因集都有显著富集。非裔美国人样本中富集程度较低可能反映了易感性方面的真实种族差异、抽样或病例确定差异，或者相对于非裔美国人数据的样本量而言更高的维度。在更广泛的映射策略下更一致的发现可能反映了由于SNP纳入增加而提高的效能、对扩展单倍型效应的更好捕捉，或者来自调控区域的显著贡献。虽然广泛的pMIN发现可能反映了基因大小偏差，但PROP和TPM发现的程度和显著性表明，离子通道基因的常见变异可能包含了精神分裂症的一些遗传力。
Schizophrenia is a complex genetic disorder. Gene set-based analytic (GSA) methods have been widely applied for exploratory analyses of large, high-throughput datasets, but less commonly employed for biological hypothesis testing. Our primary hypothesis is that variation in ion channel genes contribute to the genetic susceptibility to schizophrenia. We applied Exploratory Visual Analysis (EVA), one GSA application, to analyze European-American (EA) and African-American (AA) schizophrenia genome-wide association study datasets for statistical enrichment of ion channel gene sets, comparing GSA results derived under three SNP-to-gene mapping strategies: (1) GENIC; (2) 500-Kb; (3) 2.5-Mb and three complimentary SNP-to-gene statistical reduction methods: (1) minimum p value (pMIN); (2) a novel method, proportion of SNPs per Gene with p-values below a pre-defined α-threshold (PROP); and (3) the truncated product method (TPM). In the EA analyses, ion channel gene set(s) were enriched under all mapping and statistical approaches. In the AA analysis, ion channel gene set(s) were significantly enriched under pMIN for all mapping strategies and under PROP for broader mapping strategies. Less extensive enrichment in the AA sample may reflect true ethnic differences in susceptibility, sampling or case ascertainment differences, or higher dimensionality relative to sample size of the AA data. More consistent findings under broader mapping strategies may reflect enhanced power due to increased SNP inclusion, enhanced capture of effects over extended haplotypes or significant contributions from regulatory regions. While extensive pMIN findings may reflect gene size bias, the extent and significance of PROP and TPM findings suggest that common variation at ion channel genes may capture some of the heritability of schizophrenia.
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