Allosteric sensitization of proapoptotic BAX.
Allosteric sensitization of proapoptotic BAX.
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DOI：
10.1038/nchembio.2433
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发表时间：
2017-09
影响因子：
14.8
通讯作者：
Walensky LD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pritz JR;Wachter F;Lee S;Luccarelli J;Wales TE;Cohen DT;Coote P;Heffron GJ;Engen JR;Massefski W;Walensky LD
Bax是一种关键的凋亡调节因子，可以从胞浆单体转化为致命的线粒体低聚物，但由于长期以来对这种易于聚集的蛋白质进行筛选的困难，调节它的药物策略还不够发达。在这里，我们克服了先前的挑战，进行了基于核磁共振的全长人Bax的片段筛选。我们鉴定了一种通过与α3/α4和α5/α6发夹连接形成的口袋结合来敏化bax激活的化合物。生化和结构分析表明，该分子通过变构动员α1-α2环和Bax BH3螺旋，这两个基序分别参与Bax的活化和寡聚，从而增敏Bax。通过参与一个核心疏水相互作用区域，否则保持Bax的非活性状态，已识别的化合物为Bax的构象调节提供了基本机制，并提供了一个新的机会来降低凋亡阈值，从而获得潜在的治疗益处。
BAX is a critical apoptotic regulator that can be transformed from a cytosolic monomer into a lethal mitochondrial oligomer, yet drug strategies to modulate it are underdeveloped due to longstanding difficulties in conducting screens on this aggregation-prone protein. Here, we overcame prior challenges and performed an NMR-based fragment screen of full-length human BAX. We identified a compound that sensitizes BAX activation by binding to a pocket formed by the junction of the α3/α4 and α5/α6 hairpins. Biochemical and structural analyses revealed that the molecule sensitizes BAX by allosterically mobilizing the α1–α2 loop and BAX BH3 helix, two motifs implicated in the activation and oligomerization of BAX, respectively. By engaging a region of core hydrophobic interactions that otherwise preserve the BAX inactive state, the identified compound informs fundamental mechanisms for conformational regulation of BAX and provides a new opportunity to reduce the apoptotic threshold for potential therapeutic benefit.
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影响因子：
--
作者：
Cohen NA;Stewart ML;Gavathiotis E;Tepper JL;Bruekner SR;Koss B;Opferman JT;Walensky LD
通讯作者：
Walensky LD
影响因子：
7.8
作者：
Goping, I S;Gross, A;Lavoie, J N;Nguyen, M;Jemmerson, R;Roth, K;Korsmeyer, S J;Shore, G C
通讯作者：
Shore, G C
影响因子：
16
作者：
Barclay, Lauren A.;Wales, Thomas E.;Garner, Thomas P.;Wachter, Franziska;Lee, Susan;Guerra, Rachel M.;Stewart, Michelle L.;Braun, Craig R.;Bird, Gregory H.;Gavathiotis, Evripidis;Engen, John R.;Walensky, Loren D.
通讯作者：
Walensky, Loren D.
影响因子：
16
作者：
Gavathiotis E;Reyna DE;Davis ML;Bird GH;Walensky LD
通讯作者：
Walensky LD
氢/氘交换MS对蛋白质构象和动力学的分析。
影响因子：
7.4
作者：
Engen, John R.
通讯作者：
Engen, John R.