Proteomic searches comparing two (R)-lacosamide affinity baits: An electrophilic arylisothiocyanate and a photoactivated arylazide group.
Proteomic searches comparing two (R)-lacosamide affinity baits: An electrophilic arylisothiocyanate and a photoactivated arylazide group.
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蛋白质组学搜索比较两种 (R)-拉科酰胺亲和诱饵：亲电子芳基异硫氰酸酯和光活化芳基叠氮化物基团。
DOI：
10.1039/c000987c
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发表时间：
2010
影响因子：
3.2
通讯作者：
Kohn,Harold
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Park,KiDuk;Stables,JamesP;Liu,Rihe;Kohn,Harold
我们已经提出了一种新的策略，以寻找拉考沙胺（（R）-1）的目标，在大脑蛋白质组中，蛋白质结合预计是适度的。我们的方法使用含有“亲和诱饵”（AB）和“化学报告”（CR）单元的拉考沙胺试剂。亲和诱饵部分被设计为与靶标不可逆地反应，并且CR基团允许蛋白质检测和捕获。在这项研究中，我们报告了（R）-N-（4-叠氮基）苄基2-乙酰氨基-3-（丙-2-炔氧基）丙酰胺（（R）-3）的制备和评价，并表明该化合物在啮齿动物MES癫痫发作模型中显示出有效的抗惊厥活性。我们比较了（R）-3与其电子等排体（R）-N-（4-异硫氰酸基）苄基2-乙酰氨基-3-（丙-2-炔氧基）丙酰胺（（R）-2）在蛋白质组学研究中的效用，旨在鉴定潜在的（R）-1靶标。我们发现，尽管（R）-3的抗惊厥活性比（R）-2提高了两倍，但（R）-2在揭示小鼠脑可溶性蛋白质组中的潜在结合靶点方面更上级。这些试剂效用的差异归因于亲和诱饵的反应性（即，(R)-2：芳基异硫氰酸酯部分;（R）-3：在不可逆的蛋白质修饰步骤中，光活化的芳基叠氮化物中间体），并且我们得出结论，该因素是成功的靶点检测的关键决定因素，其中配体（药物）结合是适度的。探讨了（R）-2和（R）-3在原位蛋白质组研究中的应用。
We have advanced a novel strategy to search for lacosamide ((R)-1) targets in the brain proteome where protein binding is expected to be modest. Our approach used lacosamide agents containing “affinity bait” (AB) and “chemical reporter” (CR) units. The affinity bait moiety is designed to irreversibly react with the target, and the CR group permits protein detection and capture. In this study, we report the preparation and evaluation of (R)-N-(4-azido)benzyl 2-acetamido-3-(prop-2-ynyloxy)propionamide ((R)-3) and show that this compound exhibits potent anticonvulsant activities in the MES seizure model in rodents. We compared the utility of (R)-3 with its isostere, (R)-N-(4-isothiocyanato)benzyl 2-acetamido-3-(prop-2-ynyloxy)propionamide ((R)-2), in proteomic studies designed to identify potential (R)-1 targets. We showed that despite the two-fold improved anticonvulsant activity of (R)-3 compared with (R)-2, (R)-2 was superior in revealing potential binding targets in the mouse brain soluble proteome. The difference in these agents’ utility has been attributed to the reactivity of the affinity baits (i.e., (R)-2: aryl isothiocyanate moiety; (R)-3: photoactivated aryl azide intermediates) in the irreversible protein modification step, and we conclude that this factor is a critical determinant of successful target detection where ligand (drug) binding is modest. The utility of (R)-2 and (R)-3 in in situ proteome studies is explored.
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DOI：
10.1007/978-1-4613-3894-9_23
发表时间：
1984
期刊：
The Journal of general virology
影响因子：
--
作者：
Y. Becker;Y. Shtram;J. Hadar;T. Ben;A. Barasofsky;Y. Asher;E. Tabor;A. Scemama;D. Gilden
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F. Rapp
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