ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.06.034
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发表时间：
2012-08-17
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Zhu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Y;Kim E;Wang X;Novitch BG;Yoshikawa K;Chang LS;Zhu Y
RAS/ERK信号通路中的种系突变是几种相关发育障碍的基础，这些发育障碍统称为神经-心脏-面部-皮肤（NCFC）综合征。患有这些疾病的患者表现出不同程度的认知障碍，但其大脑异常的发育基础在很大程度上仍然未知。在NCFC综合征中，1型神经纤维瘤病（NF 1）是一个例外，因为它是由功能丧失杂合突变引起的。在这里，我们表明，双等位基因Nf 1失活促进ERK依赖性，异位Olig 2的表达，特别是在过境放大祖细胞，导致增加胶质细胞的新生儿和成人脑室下区（SVZ）的神经发生的代价。NF 1缺陷的大脑表现出胼胝体扩大-最近与NF 1患者严重学习障碍有关的结构性大脑缺陷。引人注目的是，这些NF 1相关的发育缺陷在新生儿阶段通过MEK/ERK通路抑制剂的短暂治疗而得到挽救。这些研究揭示了Nf 1在维持出生后SVZ源性神经发生中的关键作用，并确定了治疗Nf 1相关脑异常的潜在治疗窗口。
Germline mutations in the RAS/ERK signaling pathway underlie several related developmental disorders collectively termed neuro-cardio-facial-cutaneous (NCFC) syndromes. Patients with these disorders manifest varying degrees of cognitive impairment, but the developmental basis of their brain abnormalities remains largely unknown. Among NCFC syndromes, neurofibromatosis type 1 (NF1) is an exception, as it is caused by loss-of-function heterozygous mutations. Here, we show that bi-allelic Nf1 inactivation promotes Erk-dependent, ectopic Olig2 expression specifically in transit-amplifying progenitors, leading to increased gliogenesis at the expense of neurogenesis in neonatal and adult subventricular zone (SVZ). Nf1-deficient brains exhibit enlarged corpus callosum - a structural brain defect recently linked to severe learning deficits in NF1 patients. Strikingly, these NF1-associated developmental defects are rescued by transient treatment with an MEK/ERK pathway inhibitor during neonatal stages. These studies reveal a critical role for Nf1 in maintaining postnatal SVZ-derived neurogenesis, and identify a potential therapeutic window for treating NF1-associated brain abnormalities.
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作者：
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通讯作者：
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