Neuroprotective intervention by interferon-γ blockade prevents CD8+ T cell-mediated dendrite and synapse loss.
Neuroprotective intervention by interferon-γ blockade prevents CD8+ T cell-mediated dendrite and synapse loss.
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DOI：
10.1084/jem.20122143
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发表时间：
2013-09-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Merkler D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kreutzfeldt M;Bergthaler A;Fernandez M;Brück W;Steinbach K;Vorm M;Coras R;Blümcke I;Bonilla WV;Fleige A;Forman R;Müller W;Becher B;Misgeld T;Kerschensteiner M;Pinschewer DD;Merkler D
在病毒性脑炎小鼠模型中，由CD 8+细胞毒性T细胞产生的IFN-γ作用于神经元以诱导Stat 1相关的树突和突触损失。神经元是有丝分裂后的细胞，因此是中枢神经系统（CNS）不可替代的细胞。因此，CNS炎症导致神经元损伤可能具有破坏性后果。我们研究了分子介质和结构后果的CD 8 + T淋巴细胞（CTL）攻击神经元在体内。在小鼠病毒性脑炎模型中，疾病依赖于CTL衍生的干扰素-γ（IFN-γ）和神经元IFN-γ信号传导。下游STAT 1磷酸化和核转位的神经元与树突和突触损失（传入神经阻滞）。类似的分子和结构的变化也被发现在人类拉斯穆森脑炎，CTL介导的人类自身免疫性疾病的中枢神经系统。重要的是，IFN-γ阻断抗体的治疗干预预防了神经元去传入和临床疾病，而不减少CTL应答或CNS浸润。这些发现将神经元IFN-γ信号传导确定为CTL介导的CNS疾病中神经保护性干预的新靶点。
IFN-γ produced by CD8+ cytotoxic T cells acts on neurons to induce Stat1-associated loss of dendrites and synapses in a mouse model of viral encephalitis. Neurons are postmitotic and thus irreplaceable cells of the central nervous system (CNS). Accordingly, CNS inflammation with resulting neuronal damage can have devastating consequences. We investigated molecular mediators and structural consequences of CD8+ T lymphocyte (CTL) attack on neurons in vivo. In a viral encephalitis model in mice, disease depended on CTL-derived interferon-γ (IFN-γ) and neuronal IFN-γ signaling. Downstream STAT1 phosphorylation and nuclear translocation in neurons were associated with dendrite and synapse loss (deafferentation). Analogous molecular and structural alterations were also found in human Rasmussen encephalitis, a CTL-mediated human autoimmune disorder of the CNS. Importantly, therapeutic intervention by IFN-γ blocking antibody prevented neuronal deafferentation and clinical disease without reducing CTL responses or CNS infiltration. These findings identify neuronal IFN-γ signaling as a novel target for neuroprotective interventions in CTL-mediated CNS disease.
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