RIM C(2)B Domains Target Presynaptic Active Zone Functions to PIP(2)-Containing Membranes.
RIM C(2)B Domains Target Presynaptic Active Zone Functions to PIP(2)-Containing Membranes.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2018.03.011
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发表时间：
2018-04-18
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Kaeser PS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
de Jong APH;Roggero CM;Ho MR;Wong MY;Brautigam CA;Rizo J;Kaeser PS
快速和有效的突触囊泡融合需要一个启动囊泡池，Ca2+通道的附近系结，以及磷脂PIP2在靶膜中的存在。虽然突触前活跃区介导了前两个要求，但目前尚不清楚融合是如何针对PIP2含量高的膜的。在这里，我们发现活性区支架RIM的C2B结构域对动作电位触发融合至关重要。值得注意的是，已知的RIM在囊泡启动和Ca2+内流中的功能不需要RIM C2B结构域。相反，生物物理实验表明，缺乏Ca2+结合的RIM C2结构域特异性地与PIP2结合。突变分析表明，PIP2与RIM C2B的结合及其与其他RIM结构域的结合对有效的胞吐作用至关重要。我们提出RIM C2B结构域是pip2结合模块的组成部分，它耦合了囊泡启动和Ca2+通道连接到含pip2的靶膜的机制。De Jong等人证明RIM C2B结构域对神经递质释放很重要。RIM C2B与磷脂PIP2结合，这种相互作用指导突触囊泡启动和Ca2+内流到含有PIP2的质膜，以实现有效的胞吐。
Rapid and efficient synaptic vesicle fusion requires a pool of primed vesicles, the nearby tethering of Ca2+ channels, and the presence of the phospholipid PIP2 in the target membrane. While the presynaptic active zone mediates the first two requirements, it is unclear how fusion is targeted to membranes with high PIP2 content. Here, we find that the C2B domain of the active zone scaffold RIM is critical for action potential-triggered fusion. Remarkably, the known RIM functions in vesicle priming and Ca2+-influx do not require RIM C2B domains. Instead, biophysical experiments reveal that RIM C2 domains, which lack Ca2+ binding, specifically bind to PIP2. Mutational analyses establish that PIP2 binding to RIM C2B and its tethering to the other RIM domains are crucial for efficient exocytosis. We propose that RIM C2B domains are constitutive PIP2-binding modules that couple mechanisms for vesicle priming and Ca2+ channel tethering to PIP2-containing target membranes. De Jong et. al. demonstrate that the RIM C2B domain is important for neurotransmitter release. RIM C2B binds to the phospholipid PIP2, and this interaction directs synaptic vesicle priming and Ca2+ influx to the PIP2-containing plasma membrane for efficient exocytosis.
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