Spatial confinement downsizes the inflammatory response of macrophages.
Spatial confinement downsizes the inflammatory response of macrophages.
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DOI：
10.1038/s41563-018-0190-6
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发表时间：
2018-12
期刊：
影响因子：
41.2
通讯作者：
Vogel V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jain N;Vogel V
巨噬细胞对化学/代谢和物理刺激作出反应，但在促炎激活过程中它们的作用在体内不容易解耦。在这里，我们表明，通过微图案、微孔基质或细胞拥挤所施加的空间限制来防止巨噬细胞扩散，可以通过机械调节染色质压缩和表观遗传改变（HDAC3水平和 H3K36-二甲基化）。从机制上讲，限制减少了肌动蛋白聚合，从而降低了 LPS 刺激的 MRTF-A 核转位。这降低了 MRTF-A-SRF 复合物的活性，随后下调炎症反应，染色质免疫沉淀结合定量 PCR 和 RNA 测序分析证实了这一点。因此，限制会下调促炎细胞因子的分泌，并且在任何激活过程之前，下调巨噬细胞的吞噬潜力。相反，早期事件，包括 LPS 受体 TLR4 的激活、下游 NF-κB 和 IRF3 信号传导以及早期 LPS 反应基因的表达，受到限制的影响很小。这些发现在机械生物学、炎症和免疫学以及组织工程和再生医学领域具有广泛的意义。
Macrophages respond to chemical/metabolic and physical stimuli, but their effects cannot be readily decoupled in vivo during pro-inflammatory activation. Here, we show that preventing macrophage spreading by spatial confinement, as imposed by micropatterning, microporous substrates or cell crowding, suppresses late lipopolysaccharide (LPS)-activated transcriptional programs (biomarkers IL-6, CXCL9, IL-1β, and iNOS) by mechanomodulating chromatin compaction and epigenetic alterations (HDAC3 levels and H3K36-dimethylation). Mechanistically, confinement reduces actin polymerization, thereby lowers the LPS-stimulated nuclear translocation of MRTF-A. This lowers the activity of the MRTF-A-SRF complex and subsequently downregulates the inflammatory response, as confirmed by chromatin immunoprecipitation coupled with quantitative PCR and RNA sequencing analysis. Confinement thus downregulates pro-inflammatory cytokine secretion and, well before any activation processes, the phagocytic potential of macrophages. Contrarily, early events, including activation of the LPS receptor TLR4, and downstream NF-κB and IRF3 signalling and hence the expression of early LPS-responsive genes were marginally affected by confinement. These findings have broad implications in the context of mechanobiology, inflammation and immunology, as well as in tissue engineering and regenerative medicine.
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影响因子：
41.2
作者：
Ihalainen TO;Aires L;Herzog FA;Schwartlander R;Moeller J;Vogel V
通讯作者：
Vogel V
影响因子：
29.7
作者：
Brubaker SW;Bonham KS;Zanoni I;Kagan JC
通讯作者：
Kagan JC
影响因子：
15.3
作者：
HAN, J;BROWN, T;BEUTLER, B
通讯作者：
BEUTLER, B
DOI：
10.1038/nri.2017.74
发表时间：
2017-11
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
Huse M
通讯作者：
Huse M
DOI：
10.1038/nrg2485
发表时间：
2009-01
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--