Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity.
Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity.
复制标题
硫酸胆固醇介导的 T 细胞排斥的药理干预可促进抗肿瘤免疫。
DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.04.035
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发表时间：
2022
影响因子：
3.1
通讯作者：
Fukui Y*.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tatsuguchi T#;Uruno T#*;Sugiura Y;Oisaki K;Takaya D;Sakata D;Izumi Y;Togo T;Hattori Y;Kunimura K;Sakurai T;Honma T;Bamba T;Nakamura M;Kanai M;Suematsu M;Fukui Y*.
有效的癌症免疫治疗需要T细胞与癌细胞的物理接触。然而，肿瘤往往构成特殊的微环境，排除T细胞，抵抗免疫治疗。硫酸胆固醇(CS)是磺基转移酶SULT2B1b的产物，是DOCK2的内源性抑制因子，DOCK2是淋巴细胞迁移和激活所必需的RAC激活剂。我们最近发现，癌症来源的CS可以通过效应性T细胞阻止肿瘤的侵袭。因此，SULT2B1b可能是抑制CS介导的免疫逃避的治疗靶点。在此，我们鉴定了3-羟基-5-胆烯酸(3β-OH-5-Chln)为SULT2B1b的细胞活性抑制物。3体外β-OH-5-Chln抑制SULT2B1b的胆固醇磺基转移酶活性，并抑制表达SULT2B1b的癌细胞产生CS。体内应用3-β-OH-5-Chln可局部降低小鼠CS产生瘤体内CS水平，增加CD_8~+T细胞的浸润。当联合免疫检查点阻断或抗原特异性T细胞转移时，3β-OH-5-Chln可抑制产生CS的肿瘤的生长。这些结果表明，SULT2B1b的药理抑制可能通过抑制CS介导的T细胞排斥而促进抗肿瘤免疫。
Effective cancer immunotherapy requires physical contact of T cells with cancer cells. However, tumors often constitute special microenvironments that exclude T cells and resist immunotherapy. Cholesterol sulfate (CS) is a product of sulfotransferase SULT2B1b and acts as an endogenous inhibitor of DOCK2, a Rac activator essential for migration and activation of lymphocytes. We have recently shown that cancer-derived CS prevents tumor infiltration by effector T cells. Therefore, SULT2B1b may be a therapeutic target to dampen CS-mediated immune evasion. Here, we identified 3β-hydroxy-5-cholenoic acid (3β-OH-5-Chln) as a cell-active inhibitor of SULT2B1b. 3β-OH-5-Chln inhibited the cholesterol sulfotransferase activity of SULT2B1b in vitro and suppressed CS production from cancer cells expressing SULT2B1b. In vivo administration of 3β-OH-5-Chln locally reduced CS level in murine CS-producing tumors and increased infiltration of CD8+T cells. When combined with immune checkpoint blockade or antigen-specific T cell transfer, 3β-OH-5-Chln suppressed the growth of CS-producing tumors. These results demonstrate that pharmacological inhibition of SULT2B1b can promote antitumor immunity through suppressing CS-mediated T cell exclusion.
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Powles T
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DOI：
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